Биофармацевтические факторы, влияющие на качество лекарственных форм

Первоначальной лечебной или профилактической активности любого лекарственного вещества является его химическое строение. Однако на лечебную активность лекарственного оказывают существенное влияние и его вторичные свойства, вызванные направленным технологическим вмешательством при приготовлении из него лекарства (изменение степени дисперстности, форма частичек растворимость и др.).

Полиморфизм. Первичные свойства самой лекарственной субстанции далеко не всегда одинаковы и постоянны. Это относится прежде всего к органическим веществам, которые могут существовать в двух и более кристаллических модификациях. Такое явление, называемое полиморфизмом лекарственных препаратов, особенно распространено среди салицилатов, барбитуратов, сульфамидов, гормональных препаратов. Например, ацетилсалициловая кислота встречается в шести кристаллических формах, кортизон ацетат – в пяти и т.д. Получение той или иной кристаллической модификации обуславливается комплексом условий, при которых протекает синтез (или выделение из природного сырья), и в большей степени – от условий, в которых протекает кристаллизация субстанции (температурный фактор, природа растворителя, давление и т.д.)

Полиморфные модификации одного и  того же препарата обладают различной растворимостью, температурой плавления, стойкостью к окислению и другим деструктивным процессам и т.д., а следовательно, неодинаковыми поверхностными свойствами, от которых зависит как скорость абсорбции лекарственных веществ, так и их стабильность в лекарственных формах.

Менее стабильные кристаллические  модификации обычно более растворимы в биологических жидкостях и, следовательно, лучше всасываются. Например одна из модификаций (метастабильная) растворяется в концентрации 1200  мг/л, а другая (стабильная) – только 60 мг/л. Полиморфные превращения лекарственных веществ возможны не только при их получении очистке и сушке, но и при приготовлении лекарственных форм, а так же в процессе хранения последних. В последнем случае полиморфные превращения зависят от условий и сроков хранения, а так же от вида применяемых при изготовлении вспомогательных вещест.

Химическое состояние. Одно и то же вещество  может быть использовано в качестве лекарственного средства в разных химических состояниях. В простейших случаях это может касаться солеобразования того или иного активного вещества. Например, алкалоид хинин из основания может быть переведен в разные соли: сульфат, хлорид, бромид. Его растворимость будет равна соответственно 1:800, 1:34, 1:16. При сохранении основной функции хинина эти его соли как обладающие разной растворимостью будут иметь разную кинетику всасывания.

Еще более разителен следующий  пример. При замене иона водорода в  аскорбиновой кислоте на ион натрия препарат  при сохранении основной функции витамина С приобретает новые, не характерные для аскорбиновой кислоты свойства – способность изменять электролитный баланс организма в большей степени, чем аскорбиновая кислота, угнетать функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом.

При переходе через липоидный барьер (стенка желудка, кишечника) большую роль играет степень ионизации. Препараты могут иметь кислый или щелочной характер. В зависимости от рН они могут быть в ионизированной или в неионизированной форме. Концентрация водородных ионов влияет так же на растворимость, коэффициент распределения лекарственных веществ, а так же на меибранный потенциал и поверхностную активность.

Дисперсность. Дисперсность частиц лекарственного вещества имеет не только технологическое значение, существенно влияя на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смещения, точность дозирования и т. д. Особенно важным является то, что от размера частиц в большей степени зависят скорость и полнота высасывания лекарственного вещества при любых способах его назначения, исключая, конечно, внутрисосудистый. Таким образом, столь тривиальная технологическая операция, как измельчение, имеет непосредственное отношение к фармакотерапевтическому эффекту лекарств.

Например, установлено, что при назначении сульфадимезина в виде порошка обычной степени измельчения и сверхтонкого измельчения (микронизированного) в крови людей максимальная концентрация сульфаниламида достигается на 2 ч раньше в случае использования микронизированного препарата. При этом пиковые (максимальные) концентрации препарата оказываются на 40% выше, а общее количество всасывающегося сульфадимезина на 20% больше, чем при назначении порошка препарата обычной степени измельчения.

Солюбилизация. Многие вновь вводимые в лекарственный каталог вещества обладают плохой растворимостью в воде. Повысить их растворимость, а следовательно, ускорить резорбцию можно, использовав эффект солюбилизации. Солюбилизация является важным свойством растворов поверхностно-активных веществ, которое связано с их мицелярной структурой. В присутствии достаточного количества поверхностно-активных веществ плохо растворимые и даже практически не растворимые в воде органические лекарственные вещества приобретают способность коллоидно растворяться, или солюбилизирваться.

Значение лекарственной  формы

Лекарственное лечение  неразрывно связано с вопросом выбора рациональной формы, в которой лекарственное вещество или комплекс веществ должны дать лечебный (или профилактический) эффект. Очевидно, что одновременно с расширением и изменением каталога лекарственных веществ и совершенствованием методов лечения расширялась номенклатура лекарственных форм и совершенствовалась их технология.

Очевидно, что чем большими преимуществами обладает та или иная лекарственная форма, тем большую ценность она представляет как структурная единица фармакотерапии и как промышленная единица. Лекарственная форма — это материальная форма проявления диалектического единства действующих и вспомогательных веществ и соответствующих технологических операций. Биофармация, обосновав научную трактовку лекарственной формы, требует тщательного исследования соответствия указанных компонентов (действующие и вспомогательные вещества, методы приготовления) в лекарственной форме для обеспечения оптимального действия препарата, иными словами, получения для нужд клиник наиболее рациональных лекарственных форм. В настоящее время не подлежит сомнению, что оптимальная активность лекарственного вещества достигается только назначением его в рациональной,   научно   обоснованной  лекарственной форме.

Выбор лекарственной формы одновременно определяет и способ (путь) введения лекарства в организм. Совершенно очевидно, что скорость действия лекарственного вещества зависит от того, какой путь для его применения избран. Например, при ректальном способе лекарственное вещество может всосаться примерно через 7 мин, а при перо-ральном только через 30 мин (в среднем). Если же это вещество ввести внутривенно то его действие проявится уже через 1—2 мин. Эффективность лекарственного вещества зависит от того, какой путь совершит лекарство до того, как оно попадает в кровь. При ректальном способе введения часть лекарственных веществ проникает в кровяное русло минуя печень, и не подвергается химическому воздействию ее ферментов, так же желудочного сока, желчи и сока поджелудочной железы. Следовательно, сила воздействия    лекарственного вещества в этом случае больше, чем при пероральном применений. При выборе пути введения учитывается также, какой характер действия ожидается от лекарственного вещества (преимущественно местное или общее, на весь организм). Все эти вопросы находят должное освещение при разборе элементов фармакокинетики.

При изучении  введения цистамина  гидррхлорида в организм в таблетках  и  суппозиториях  оказалось,  что препарат    из    суппозиториев 
всасывается быстрее и полнее, чем из таблеток. Было установлено  что 
через час после введения цистамина  гидрохлорида животным из суппозиториев всасывается 85,3%, а из таблеток только 58%  препарата.

Значение вспомогательных  веществ

С биофармацевтической точки зрения изучение фармакологического действия любого лекарственного вещества бессмысленно, если оно не проводится  в присутствии тех    вспомогательных    веществ, которые в дальнейшем  будут составлять композицию конкретной лекарствен ной формы данного препарата.

Иначе говоря, вспомогательное вещество должно применяться не вообще, но конкретно  с индивидуальным препаратом. Необоснованное применение вспомогательных веществ  может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества. Это происходит главным образом вследствие взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ при изготовлении лекарств в самой лекарственной форме или чаще, после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ.

Среди   работ,  посвященных  изучению  влияния  вспомогательных  веществ, особенно много внимания уделяется мазевым и суппозиторным основам.  За  последние  десятилетия  лечение  мазями  существенно  изменилось с введением  в  практику  новых лекарственных  средств,  потребовавших   новых  мазевых  основ.  Больную  часть  последних  стали составлять эмульсионные основы, применение которых    обеспечивает более легкую диффузию лекарственных веществ в кожу и расширяет возможности   введения  лекарственных   веществ  как  в   масляную, так и в водную фазу. Значительное применение находят теперь также гидрофильные   мазевые  основы,  хорошо  переносимые  больными   и  полно отдающие лекарственные вещества без нарушения перспирации кожи.  Диффузию лекарственных  веществ  усиливают  добавками   поверхностно-активных веществ, набор которых все расширяется.

Среди суппозиторных основ все  большее распространение получают гидрогенезаты жирных масел, которые  в сочетании с добавками поверхностно-активных веществ обеспечили не только необходимые  для суппозиториев структурно-механические свойства, но и должную скорость высвобождения лекарственных веществ.

Значение  технологических факторов

Процесс превращения исходных лекарственных  веществ (препаратов) в лекарство — это прежде всего технологический процесс. Вряд ли кто будет оспаривать тот факт, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность его всасывания и, в конечном итоге, его терапевтическую эффективность. Например, от избранного способа эмульгирования касторового масла зависит степень его дисперсности, а следовательно, и скорость омыления масла   в  щелочной   среде  кишечника   и   последующий   послабляющий эффект. 

Выбор способа гранулирования при получении таблеток обусловливается сохранностью многих лекарственных веществ в готовой лекарственной форме.       

Значение технологических  факторов особенно ярко проявилось в  пролонгировании и дифференцированном проявлении лечебного эффекта. Это оказалось возможным в результате освоения техники изготовления многослойных таблеток и наложения на таблетки и драже покрытий разного назначения. [7]

2.3 КЛАССИФИКАЦИЯ МАЗЕЙ КАК ДИСПЕРСНЫХ СИСТЕМ

Учитывая характер распределения  лекарственных веществ в основе, физико-химическую природу основы, все мази необходимо в первую очередь разделить на две группы: гомогенные и гетерогенные дисперсные системы:

Гомогенные мази состоят из ингредиентов взаимно растворимых, смешивающихся друг с другом без образования раздела фаз. Принято гомогенные мази в свою очередь разделять на подгруппы: мази-растворы, мази-сплавы и экстракционные мази.

Мази-растворы образуются при растворении лекарственных препаратов в основе (например, камфорная мазь, представляющая собой 10% раствор камфоры в сплаве вазелина с ланолином безводным в соотношении 6 : 3; растворы анестезина, ментола, тимола, хлорэтана в вазелина, его сплавах с ланолином, другими ПАВ).

Мази-сплавы получаются путем сплавления углеводородов, жиров смол, восков, высших жирных кислот (ВЖК), пластырей и т. п. К ним относятся, например, спермацетовая, нафталанная, парафиновая, восковая и другие мази.

Экстракционные мази в настоящее почти не находят применения. Их получали путем экстракции маслом, расплавленным углеводородом сырья растительного и животного происхождения.

Гетерогенные мази являются двух- или многофазными системами.

Если твердое лекарственное  вещество распределяется в основе по типу суспензии, образуется суспензионная мазь.Примерами таких мазей являются 10% мазь амидохлорида ртути, 10% мазь ксероформа, 10% мазь стрептоцида и др.

Суспензионные мази, содержащие более 25% твердых лекарственных веществ, носят название паст. Примерами таких мазей является паста Лассара, паста цинковая, борно-цинко-нафталанная паста и др.

Мази, содержащие жидкую фазу, распределенную в других ингредиентах по типу эмульсии, называются эмульсионными. Эмульсионные мази образуются тогда, когда раствор лекарственного вещества в воде, глицерине, спирте смешивают с жировыми, углеводородными, абсорбционными, эмульсионными основами. Мази-эмульсии образуются и при растворении лекарственного вещества в одной из фаз эмульсионной мазевой основы. Примерами эмульсионных мазей являются 5% амиказоловая мазь, 10% мазь калия йодида, 10% и 20% ихтиоловые мази на вазелине.

В фармацевтической практике часто встречаются комбинированные мази, содержащие компоненты, растворимые и нерастворимые в основе и воде. Например, мазь серная простая. [8]

2.4 МАЗЕВЫЕ ОСНОВЫ

Основа в составе мази является активным носителем лекарственного вещества, влияющим на фармакокинетическую активность, консистентные свойства мази и ее стабильность.

Мазевые основы должны удовлетворять  ряду требований: они должны быть индифферентными, хорошо смешиваться с входящими  в состав мази лекарственными веществами и с водой, обладать мягкой консистенцией и свойством скользкости, проникать в кожу или образовывать на ней лишь покров и легко удаляться с кожи. Основы не должны изменяться при хранении, реагировать с входящими в мазь лекарственными веществами или препятствовать их всасыванию. Однако мазевых основ, полностью удовлетворяющих этим требованиям нет. Поэтому для получения требуемого качества основы часто применяют смеси различных веществ (сложные мазевые основы). [7]

2.4.1 ЛИПОФИЛЬНЫЕ ОСНОВЫ

К этой группы относятся: жировые, углеводные, силиконовые основы.

Животные и растительные жиры.

Жиры индефферентны, хорошо всасываются, смешиваются со многими веществами и сравнительно легко смываются. Но вместе с тем они недостаточно стойки и разлагаются (прогоркают) с  образованием свободных жирных кислот, альдегидов и других веществ, которые могут вступать в химические реакции с входящими в состав мазей лекарственными и действовать раздражающе на кожу. К этим основам относятся: