Клиническая фармакология антацидных средств

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТАЦИДНЫХ СРЕДСТВ

 
"ФАРМиндекс-Практик" выпуск 7 год 2005 стр. 3-12

 

Предложения производителей и поставщиков, описания из "Энциклопедии лекарств" по упоминаемым в статье препаратам:   

 

натрия гидрокарбонат    - кальция карбонат    - алгелдрат+магния гидроксид - алгелдрат+магния гидроксид+бензокаин - сималдрат    - гидроталцит     

 

 

 

Лечение язвенной болезни (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки  до настоящего времени остается актуальной проблемой гастроэнтерологии, что  обусловлено широкой распространенностью  заболевания. Так, среди европейского населения уровень заболевае-мости  достигает 5% (от 0,1 - 0,3% в Западной Европе до 1,5-5% в России); в течение года при отсутствии лечения до 60% язв  рецидивируют. На заболеваемость ЯБ влияют следующие факторы: 
 
- социально-экономические и демографические (чаще болеют жители городов); 
- чаще болеют жители развитых стран; 
- чаще болеет население северных районов. 
 
К факторам риска развития ЯБ относят: 
 
- мужской пол; 
- группу крови 0 (I); 
- низкую кислотообразующую функцию желудка; 
- курение; 
- стресс.  
 
Процесс язвообразования может рассматриваться как нарушение равновесия между агрессивными и защитными факторами (схема 1): 
 
Схема 1 
Факторы агрессии и защиты в формировании язвенного дефекта 

 
 
При этом происходит не только нарушение  соотношения главных компонентов  желудочного сока (табл.1), но и изменение  фаз желудочной секреции (табл.2). Как  правило у больных с ЯБ в  наибольшей степени нарушается базальная  секреция, с максимумом ее повышения  от 0 до 4-х часов. 
 
Таблица 1 
Главные компоненты желудочного сока

Компонент	Источник	Функция
HCl	Париетальные клетки	- Обеспечение кислой среды;  - Превращение пепсиногена в пепсин.
Пепсиноген	Главные клетки	- Неактивная форма пепсина.
Пепсин	Пепсиноген	- Расщепление всех видов белков.
Слизь	Бокаловидные клетки и железы слизистой	- Образование слизистого геля  на поверхности слизистой.  - Защита слизистой.
Бикарбонат	Париетальные клетки	- Нейтрализация кислоты около  поверхности слизистой.
Внутренний фактор	Париетальные клетки	- Обеспечение всасывания витамина  В12

 
 
Таблица 2 
Фазы желудочной секреции:

1. Базальная	-
2. Стимулированная	2.1. Цефалическая (мозговая, нейро-рефлекторная)
	2.2. Желудочная (нейро-гуморальная)
	2.3. Кишечная

 
 
В комплексе лечебных мероприятий (хирургических, терапевтических, профилактических) одно из ведущих мест принадлежит фармакотерапии ЯБ, включающей применение базисных противоязвенных  препаратов в сочетании с эрадикационной антихеликобактерной терапией (АХТ), а также вспомогательных средств. 

КЛАССИФИКАЦИЯ СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ  ЯБ

 
I. БАЗИСНЫЕ  СРЕДСТВА (преимущественно воздействующие  на факторы агрессии) 
 
1. АНТАЦИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ 
2. АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ 
2.1. Н2-ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ (Н2-Г/Б) 
2.2. ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ (ИПП) 
2.3. СЕЛЕКТИВНЫЕ М1-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ (М-Х/Б) 
2.4. ПРЕПАРАТЫ РАЗНЫХ ГРУПП 
 
II. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (преимущественно воздействующие на факторы защиты) 
 
1. ГАСТРОПРОТЕКТОРЫ 
2. ТКАНЕНЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ СТИМУЛЯТОРЫ РЕГЕНЕРАЦИИ 
 
III. СРЕДСТВА АНТИХЕЛИКОБАКТЕРНОЙ ТЕРАПИИ 
 
1. АНТИБИОТИКИ 
2. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА 
3. АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ 
 
Основными целями фармакотерапии ЯБ являются: 
1. купирование симптомов обострения заболевания (оптимально в течение до 3-4 дней); 
2. достижение быстрого заживления язвенного дефекта (желательно в течение 14-28 дней); 
3. предотвращение рецидивов заболевания (с помощью АХТ, снижающей частоту рецидивов на протяжении года в 10-15 раз).  
 
Принято считать, что язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются в 100% случаев, если интрагастральный рН удается поддерживать на уровне выше 3,0 в течение около 18 ч в сутки. Для заживления язвенного дефекта при рефлюкс-эзофагите критическим является значение рН>4. Эрадикация Helocobacter pylori успешна при значениях интрагастрального рН>5 (создаются худшие условия для бактерии и лучшие для реализации эффекта антибиотиков). 
 
Лечение ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, в принципе, однотипно, но в отношении медиагастральных язв должна всегда присутствовать онкологическая настороженность, так как язвы именно этой локализации наиболее часто малигнизируются. Терапия ЯБ включает антацидные и антисекреторные препараты, основные точки приложения которых представлены на рис.1. Чем больше тяжесть течения ЯБ, тем более мощные антисекреторные препараты должны быть назначены, так как имеется прямая зависимость между степенью подавления секреции и скоростью рубцевания язв. Сравнительная активность некоторых групп препаратов представлена в таблице 3. 
 
Таблица 3 
Сравнительная активность некоторых групп препаратов, используемых для лечения ЯБ

Группа препаратов	Снижения кислотности желудочного  сока
Антациы (в терапевтических дозах)	25-50
Неселективные М-холиноблокаторы ( в  терапевтических дозах)	25-50
Селективные М1-холиноблокаторы	50-60
Н2-гистаминоблокаторы	~ 80
Pg Е (высокие дозы)	~ 80
Ингибиторы протонной помпы	До 100
Гастропротекторы (пленкообразующие)	Не влияют

 
 
В качестве критериев эффективности  проводимой противоязвенной терапии  могут быть использованы:  
 
1. эндоскопические критерии (частота и скорость рубцевания);  
 
2. наличие болевого синдрома и его выраженность;  
 
3. потребность в дополнительных противоязвенных средствах (наример часота применения антацидов). 
 
Рисунок 1 
Условные обозначения: Н/С М-ХБ - неселективные М-холиноблокаторы; Р- рецептор; G - гастрин; ПГЕ2 - простагландин Е2; ГР- гистаминовый рецептор; ОР-опиатный рецептор; ФЛ-С - фосфолипаза С; АЦ- аденилатциклаза; ПК- протеинкиназа; КА- карбоангидраза; ИПП- ингибиторы протонной помпы. 

 

АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА

 
 
1. РЕЗОРБИРУЮЩИЕСЯ (ВСАСЫВАЮЩИЕСЯ):

Натрия гидрокарбонат (NaHCO3)

Кальция карбонат осажденный (Кальцимакс) (CaCO3)

 
 
2. НЕРЕЗОРБИРУЮЩИЕСЯ (НЕВСАСЫВАЮЩИЕСЯ):

Алюминия гидроокись (Альгельдрат) (Al(OH)3)	Карбальдрат (Алюгастрин) (натриевая  соль карбоната дигидроксиалюминия)
Магния окись (MgO)	Магния карбонат основной (Mg(OH)2*4MgCO3*H2O)
Магния гидроокись (Mg(OH)2)	Алмазилат (Мегалак алмасилат) (алюминия силикат гидратированный)

 
 
2.1. Комбинированные:

Маалокс (алюминия гидроокись, магния гидроокись)	Гастал (алюминия гидроокись, магния карбонат, магния гидроокись)
Алмагель (алюминия гидроокись, магния гидроокись, D-сорбитол)	Симальдрат (Гелюсил) (алюминий-магний трисмета-силикат (в форме гидрата))
Алмагель-А (алюминия гидроокись, магния гидроокись, D-сорбитол, анестезин)	Алюмаг (алюминия гидроокись, магния гидрохлорид)
Кальмагин (магния карбонат основной, кальция  карбонат осажденный, натрия гидрокарбонат)	Фосфалюгель (альфогель) (алюминия фосфат, гель пектина и агар-агара)
Магальдрат (Магалфил) (алюминат гидроокиси магния)	Ди Гель (алюминия гидроокись, магния гидроокись, кальция карбонат)
Гестид (алюминия гидроокись, магния гидроокись, магния трисиликат)	Дайджин (алюминия гидроокись, магния гидроокись, диметикон, натрия карбоксиметилцеллюлоза)

 
 
2.2. Смешанные:

Алцид (висмута субнитрат, натрия карбонат, натрия гидрокарбонат, алюминия гидроокись)	Викалин (висмута нитрат основной, магния карбонат основной, натрия гидрокарбонат, корневище аира, кора крушины, рутин, келлин)Викалин (висмута нитрат основной, магния карбонат основной, натрия гидрокарбонат, корневище аира, кора крушины, рутин, келлин)
Алцид-Б (висмута нитрат основной, натрия карбонат основной, алюминия гидроокись, экстракты солодки, ромашки, кора крушины, плоды кориандра и фенхеля)	Викаир (Ротер) (висмута нитрат основной, магния карбонат основной, натрия гидрокарбонат, корневище аира, кора крушины)

 
 
Препараты данной группы широко используются в лечении ЯБ. Их терапевтическое  действие связано со следующими фармакологическими свойствами: 
 
1. Антацидный эффект. 
 
Антацидный эффект, являющийся основным для препаратов данной группы может рассматриваться либо как кислотонейтрализующий (если 1 молекула антацида нейтрализует 1 молекулу HCl), либо как кислотопоглощающий (если 1 молекула антацида нейтрализует более 1 молекулы HCl). При этом все препараты данной группы нейтрализуют только уже выделенную HCl, не влияя на ее секрецию. Химизм нейтрализующего действия антацидов представлен в таблице 4. 
 
Таблица 4 
Химизм нейтрализующего действия антацидов

Действующее вещество	Реакция в желудке	Реакция в кишечнике
Натрия гидрокарбонат	NaHCO3 + HCl    &&rarr  NaCl + H2O + CO2	NaCl + NaHCO3    &&rarr  нет реакции
Кальция карбонат	СаСO3 + 2HCl    &&rarr CaCl2 + H2O + CO2^	CaCl2 + NaHCO3    &&rarr  CaCO3 + NaCl + HCl
Магния окись	MgO + 2HCl   &&rarr  MgCl2 + H2O	MgCl2 + NaHCO3  &&rarr  MgCO3 + NaCl + HCl
Магния гидроокись	Mg(OH)2 + 2HCl    &&rarr  MgCl2 + H2O	MgCl2 + NaHCO3 &&rarr MgCO3 + NaCl + HCl
Магния трисиликат	2MgO*3SiO*(H2O)n + 4HCl &&rarr 2MgCl2 + 3SiO2 + (H2O)n+2	MgCl2 + NaHCO3 &&rarr MgCO3 + NaCl + HCl
Алюминия гидроокись	Al(OH)3 + 3HCl &&rarr AlCl3 + 3H2O	2AlCl3 + 3NaHCO3 &&rarr Al2(CO3)3 + 3NaCl + 3HCl

 
 
Кислотонейтрализующая активность (КНА) антацидов выражается в милиэквивалентах (мэкв), что эквиваленьно количеству 1N cоляной кислоты, которое титруется  до рН 3,5 определенной дозой препарата  за установленное время (обычно 15`). КНА антацидов считается низкой, если она составляет менее 200 мэкв/сут; средней, если ее показатель лежит в  диапазоне 200-400 мэкв/сут и высокой  при КНА более 400 мэкв/сут. Следует  отметить, что прирост кислотонейтрализующего действия свыше 600 мэкв/сут не дает увеличения антацидного эффекта.  
 
Оптимальной для антацидов является КНА ~ 200 мэкв/сут, позволяющая добиться рубцевания до 75% язв через 4 недели применнеия препарата. При увеличении КНА в диапазоне 200-600 мэкв/сут происходит прирост заживления лишь на 10%, а последующее повышение КНА даже сопровождается снижением частоты рубцевания. В табл. 5 представлена сравнительная характеристика КНА некоторых действующих веществ, входящих в состав антацидов и различных комерческих препаратов на их основе. 
 
Таблица 5 
Кислотонейтрализующая активность различных действующих веществ, входящих в состав антацидов и некоторых комерческих препаратов на их основе

Действующее вещество	Формула	Кислотонейтрализующая активность (мэкв/15 мл)
Алюминия гидроокись	Al(OH)3	29
Алюминия карбонат	Al2(CO3)3	36
Алюминия фосфат	AlPO4	6
Дигидроксиалюминия аминоацетат	NH2CH2COOAl(OH)2	17
Дигидроксиалюминия натрия карбонат	(HO)2AlOCO2Na	8,5/табл
Кальция карбонат	СaCO3	20-58/г
Магалдрат	[Mg(OH)2+MgSO4+Al(OH)3+Al2(SO4)3]	18-33
Магния карбонат	MgCO3	Низкая
Магния гидроокись	Mg(OH)2	35
Магния оксид	MgO	8-20 (до 45) мэкв/г
Магния трисиликат	Mg2O8Si3	Низкая
Магния и алюминия гидроокиси	Mg(OH)2+Al(OH)3	63
Натрия гидрокарбонат	NaHCO3	13-17/г

Коммерческие препараты
Антацидный препарат	Кол-во	Кислотонейтрализующая активность (мэкв)	Антацидный препарат	Кол-во	Кислотонейтрализующая активность (мэкв)
Фосфалюгель	10 мл	4,32	Гелюсил	1 таб	21
Викалин, викаир	1 таб	9,5	Гелюсил	5 мл	24
Алмагель	5 мл	15,5	Маалокс-70	5 мл	35,0
Ренни	5 мл	16	Маалокс	15 мл	40,5
Маалокс	1 таб	18,5	Маалокс-70	10 мл	70,0
-	-	-	Маалокс-70	15 мл	105,0

 
 
Таким образом, под действием антацидов  происходит повышение рН в желудке, сопровождающееся снижением образования  ряда протеолитических ферментов и  уменьшением действия агрессивных  факторов. Более того, защелачивание  желудочного содержимого повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, что может быть важно, например, при  гастро-эзофагеальном рефлюксе (ГЭР). 
 
Скорость наступления антацидного эффекта определяется скоростью его растворения. Так, бикарбонат натрия и гидроксид магния растворяются в желудке достаточно легко, обеспечивая быстрое развитие буферного эффекта. Гидроксид алюминия и карбонат кальция растворяются медленно, поэтому выраженная нейтрализация желудочной кислоты начинается примерно через 10 мин. Суспензии, как правило, растворяются быстрее по сравнению с таблетками или порошками. 
 
Продолжительность антацидного действия зависит от того, как долго препарат остается в желудке. При приеме на голодный желудок происходит быстрая эвакуация антацидов и их продолжительность действия не превышает 20-40 мин. Если в желудке содержится пища, эвакуация из него существенно замедляется, поэтому антацидный препарат, принятый после еды, дольше остается в желудке. Так, антацид принятый через 1 ч после еды, сохраняет свое кислотонейтрализующее действие примерно в течение 3 ч. Бикарбонат натрия и гидроксид магния обладают наименьшей продолжительностью нейтрализующего действия, а гидроксид алюминия и карбонат кальция - наибольшей. Для антацидов, содержащих комбинацию алюминия и магния, характерна средняя продолжительность действия. 
 
2. Адсорбирующее действие. 
 
Данный эффект наиболее выражен у Al-содержащих комбинированных антацидов и практически отсутствует у резорбирующихся препаратов. Адсорбция пепсиногена и пепсина, желчных кислот, лизолецитина, токсинов, бактерий приводит к снижению протеолитической активности желудочного сока и уменьшению повреждающего действия ряда других факторов агрессии. 
 
3. Повышение защитных свойств слизистой.  
 
Не зависит от кислотонейтрализующей способности антацидов и наиболее характерно для Bi- и Mg-содержащих препаратов. Под их влиянием происходит некоторое увеличение синтеза цитопротекторных и вазоактивных простагландинов, а также связывание эпителиального фактора роста с фиксацией его в области язвенного дефекта. В итоге это стимулирует пролиферацию и нормальную дифференцировку клеток, развитие сосудистых коллатерелей и регенерацию тканей, что безусловно сказывается на качестве формирующегося рубца на месте язвенного дефекта. Al-, Bi- и Mg-содержащие препараты способны повышать образование слизи и фукогликопротеидов, что дополнительно повышает резистентность слизистой желудка к действию факторов агрессии. 
 
4. Обволакивающее и/или вяжущее (для препаратов Bi) действие. 
 
Характеризуется уменьшением контакта агрессивных факторов желудочной среды со стенкой органа и сопровождается повышением защиты слизистой от действия агрессивных факторов, повышением ее резистентности. 
 
5. Слабое противовоспалительное действие. 
 
В большей степени присущее Bi- и Mg-содержащим антацидам и позволяющее несколько уменьшить выраженность воспалительных процессов в слизистой. 
 
Требования к идеальному антациду: 
 
1. высокая кислотонейтрализующая и адсорбирующая активность; 
2. удержание интрагастрального рН в интервале 3-5; 
3. быстрое начало действия и продолжительный эффект; 
4. отсутствие синдрома "рикошета" и вторичной гиперсекреции; 
5. отсутствие газообразования; 
6. отсутствие системных побочных эффектов и нарушений КЩР; 
7. отсутствие системных побочных эффектов, связанных со всасыванием Al, Mg, Са, Na, Bi; 
8. хорошие органолептические свойства; 
9. стабильность при длительном хранении; 
10. приемлемая цена. 
 
Общим показанием для применения антацидов является ЯБ желудка и двенадцатиперсной кишки, рефлюкс-эзофагиты, грыжы пищеводного отверстия диафрагмы. Современная тактика применения препаратов данной группы отдает безусловное предпочтение комбинированным антацидам, особенно препаратам с высокой КНА и достаточной длительностью действия, среди которых в качестве наиболее удачных можно выделить маалокс и магальдрат. Резорбирующиеся препараты сохраняют очень ограниченное применение только как средства быстрого разового купирования боли и изжоги, так как обладают широким спектром побочных эффектов (табл.8). Дозы натрия гидрокарбоната и кальция карбоната в этом случае составляют 0,25-1,0 г.  
 
Смешанные антациды, отличаются от комбинированных препаратов дополнительным введением в рецептуру солей висмута и растительных извлечений. Входящий в их состав висмута субнитрат или нитрат основной, обладает вяжущим и антибактериальным эффектом; антисептическое и противовоспалительное действие присуще ромашке и фенхелю; порошок корневища аира улучшает пищеварение; солодка обладает гастропротекторным эффектом; порошок коры крушины дает послабляющие действие; рутин и келлин обеспечивают противовоспалительный эффект, кроме того келлин обладает спазмолитическим действием. В настоящее время препараты этой группы в значительной мере уступили позиции комбинированным антацидам. Однако, иногда они применяются в сочетании с таблетированными формами комбинированных антацидов. Среднии дозы составляют 2 таблетки препаратов.  
 
При лечении ЯБ антациды хорошо сочетаются с другими антисекреторными препаратами, что позволяет значительно ускорить купирование боли и диспепсических расстройств. При рациональной терапии препаратами этой группы уже через 2-3 дня отмечается существенное уменьшение болевого синдрома, изжоги, нормализуется моторика ЖКТ. 
 
При применении антацидов следует учитывать, что: 
 
1. прием препаратов должен производиться в период прекращения буферного действия пищи на высоте максимальной желудочной секреции (примерно через 1 час после еды);  
 
2. восполнение антацидного эквивалента после эвакуации желудочного содержимого (через 3 часа после еды). При этом следует учитывать, что нейтрализующее действие антацидов, принятых после еды, более продолжительное, чем при их приеме до еды;  
 
3. обязательный прием препарата перед сном для подавления ночной секреции;  
 
4. в период обострения ЯБ необхродимо принимать антацид каждые один-два часа (от 2 до 4 недель) с последующим приемом в межпищеварительный период;  
 
5. необходимо дополнительно учитывать индивидуальный "профиль" болей, приурочи-вая прием препаратов к моменту их возникновения;  
 
6. частота приема препарата имеет более важное значение, чем доза; 
 
7. гелеобразные антациды как правило превосходят таблетированные формы препаратов по КНА и длительности действия.  
 
В зависимости от локализации язвы стандартные схемы лечения могут претерпевать некоторые изменения (табл.6, 7): 
 
Таблица 6 
Особенности назначения антацидов в зависимости от локализации язвенного дефекта