Механизм развития аутоиммунных патологических состояний

Введение.

 

      В начале XX столетия Пауль Эрлих  впервые обнаружил, что организм способен развивать иммунные реакции  не только против чужеродных патогенов, но и против собственных тканей. Эту способность к аутоиммунным реакциям П.Эрлих обозначил термином «ужасный аутотоксикоз» (“horror autotoxicus”).       

В 60-е годы XX столетия было принято, что все аутореактивные лимфоциты в процессе своего развития в тимусе и костном мозге подвергаются элиминации, а нарушение этого  механизма и является причиной аутоиммунных реакций.      

В конце 70-х годов XX столетия были получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что не все аутореактивные лимфоциты  подвергаются отрицательной селекции в процессе своего развития. Сохранившиеся  клетки, в условиях нормального функционирования организма, сдерживаются от аутоатаки  механизмами иммунорегуляции. Поломка  этих механизмов, полагают, и приводит к активации молчащих клонов Т- и  В- лимфоцитов, и, как следствие, –  к развитию аутоиммунных реакций  и заболеваний.      

В основе развития и поддержания естественной иммунологической толерантности лежат механизмы:      

1) клональной делеции,       

2) клональной анергии,       

3) активной Т-клеточной  супрессии иммунного ответа.      

Под клональной делецией понимают процесс элиминации клонов аутореактивных клеток, под клональной анергией – состояние функциональной ареактивности отдельных клонов лимфоцитов на специфические антигены (при этом лимфоциты либо вовсе  теряют свои специфические антигенраспознающие  рецепторы, либо становятся неактивными).       

Клональная делеция  и клональная анергия развиваются  в ряду Т-клеток (Т-хелперов, Т-цитотоксических  клеток) и В-клеток, в процессе их созревания в тимусе и костном  мозге, в результате взаимодействия незрелых клеточных форм с собственными антигенами.      

В основе этих феноменов (клональной делеции и клональной анергии) лежит механизм отрицательной  селекции клеток, согласно которому односигнальная активация лимфоцитов через антигенспецифический рецептор индуцирует в клетках апоптоз  или потерю их иммуноглобулиновых молекул. В соответствии с гипотезой Bretscher, Cohn, формирование функционально активных Т-хелперов, Т-цитотоксических клеток и В-лимфоцитов, способных к развитию и реализации иммунных реакций, требует  двусигнальной стимуляции – одного активирующего сигналов от антигена через антигенраспознающий рецептор, другого – от антигенпрезентирующих клеток (для Т-хелперов) или от Т-хелперов (для В-лимфоцитов и наивных Т-цитотоксических лимфоцитов).      

Таким образом, в  результате реализации этих двух механизмов (клональной делеции и клональной анергии) организм избавляется от аутореактивных клонов лимфоцитов, способных развивать  иммунные реакции против собственных  тканей. Вместе с тем ряду аутореактивных Т- и В-лимфоцитов с низкоаффинными рецепторами в процессе своего развития удается избежать отрицательной  селекции. Функциональная активность таких категорий клеток сдерживается механизмами активной клеточной супрессии.       

Состояние естественной иммунологической толерантности сохраняется  в течение всей жизни. Срыв толерантности  к тому или иному собственному антигену приводит к развитию аутоиммунных процессов или аутоиммунному  заболеванию.      

Известно, что аутоиммунные реакции могут развиваться под  влиянием самых разнообразных факторов. Они могут быть основой развития аутоиммунных заболеваний, а также  выступать как сопутствующий  процесс при многих неаутоиммунных заболеваниях. В последнем случае аутоиммунные реакции могут быть как полезными, так и вредными для организма. Во-первых, они способны выступать как защитный фактор и  быть направлены на элиминацию из организма  измененных, функционально неактивных или токсичных макромолекул, способных  нарушать нормальное течение обменных и физиологических процессов  в тканях и органах. В этом случае они выступают как важный механизм поддержания тканевого гомеостаза. Известно, что в норме у здоровых лиц выявляются в незначительных количествах аутоантитела к различным  тканям, которые, как установлено, участвуют  в физиологических процессах  организма. Их наличие не связано  и не приводит к развитию иммунопатологических реакций.      

Во-вторых, аутоиммунные реакции при неаутоиммунных заболеваниях способны выступать как фактор агрессии против собственных тканей и вызывать их деструкцию. В этом случае они  придают заболеванию более тяжелый  характер течения и торпидность  к традиционному лечению. Например, такие процессы наблюдаются при  калькулезном холецистите, хроническом  панкреатите, хронических отитах, увеитах, эндометриозе, инфаркте миокарда, артрозах и многих других заболеваниях.      

 

 

 

 

 

 

Аутоиммунные  заболевания, определение, классификация

 

 

      При аутоиммунных заболеваниях аутоиммунные реакции являются тем фактором, который  вызывает заболевание и патологический процесс в тканях. При аутоиммунных заболеваниях этиопатогенетическими  факторами способны выступать: антитела, иммунные комплексы, цитотоксические  Т-лимфоциты. Таким образом, аутоиммунные заболевания – это заболевания, в основе развития которых лежит  иммунная реакция организма на собственные  ткани.      

Полагают, что в основе их развития лежат расстройства механизмов иммунорегуляции и гиперреактивность  организма.      

Аутоиммунные заболевания  можно разделить на 2 группы: органоспецифические и системные заболевания. При органоспецифических болезнях аутоантитела и аутореактивные лимфоциты направлены против одного органа и только в нем индуцируют иммунно-патологические реакции. К этой группе относятся:      

- Аутоиммунный тиреоидит  (Хашимото)      

- Болезнь Грейвса (диффузный  токсический зоб)      

- Атрофический гастрит      

-Болезнь Аддисона      

-Иммунное бесплодие      

-Инсулинзависимый сахарный  диабет      

- Фактогенный увеит      

- Интерстициальный неврит       

- Аутоиммунная гемолитическая  анемия      

- Синдром Гудпасчера      

- Идиопатическая тромбоцитопения       

- Тяжелая миастения      

- Пернициозная анемия      

- Постстрептококковый гломерулонефрит       

- Аутоиммунная тромбоцитопения       

- Аутоиммунная нейтропения       

- Неспецифический язвенный  колит      

- Болезнь Крона      

При системных аутоиммунных заболеваниях вырабатываемые аутоантитела и аутореактивные Т-лимфоциты реагируют  с широким спектром антигенов, представленных на разных клетках и тканях. Эта  группа заболеваний ярко подчеркивает то, что в основе развития аутоиммунных процессов лежат дефекты в процессах иммунорегуляции и гиперреактивность организма.      

К этой группе относятся:      

- Анкилозирующий спондилит       

- Рассеянный множественный  склероз      

- Ревматоидный артрит      

- Системная красная волчанка       

- Склеродермия      

- Синдром Шегрена      

- Дерматополимиозит

• Смешанные болезни соединительной ткани

 
Нередко у одного и того же больного развивается несколько форм аутоиммунных заболеваний. Системные аутоиммунные заболевания чаще возникают в  зрелом возрасте.       

Аутоантигены, которые способны вызывать аутоиммунизацию организма, суммированы в таблице

Аутоантигены, индуцирующие иммунный ответ

Антигены	Заболевание
Белки мембран эритроцитов	Аутоиммунная гемолитическая анемия
Белки тромбоцитов	Идиопатическая тромбоцитопения
Коллаген базальной мембраны клубочков  почки	Синдром Гудпасчера
Тиреотропный рецептор	Болезнь Грейвса
Тиреоглобулин, микросомы	Болезнь Хашимото
Альфа-глиадин	Целиакия
Бета-клетки поджелудочной железы, декарбоксилаза глутаминовой кислоты, инсулиновый рецептор, тирозинфосфатаза 1А-2 и 1А-2?	Инсулинзависимый сахарный диабет
Ацетилхолиновые рецепторы	Тяжелая миастения
Основной белок миелина	Множественный рассеянный склероз
Париентальные клетки желудка, внутренний фактор, Н<sup>+</sup>/К<sup>+</sup>/- АТФаза	Пернициозная анемия
ДНК-топоизомераза, РНК-полимераза	Прогрессирующий системный склероз
Fc-фрагмент IgG, коллаген	Ревматоидный артрит
Двухспиральная ДНК, кардиолипин, факторы свертывания крови, Sm, RD, RNP	Системная красная волчанка
Тирозиназа	Витилиго
Глиадин, ретикулин	Герпетиморфный дерматит
Антиген базальной мембраны кожи	Буллезный пемфигоид
Антиген передней камеры глаза	Увеит
Антиген сосудистой оболочки глаза	Симпатическая офтальмия
Митохондрии	Первичный билиарный цирроз
Smooth muscle, ядерный антиген гепатоцита	Хронический активный гепатит
Ядерные антигены: SS-A, SS-B	Синдром Шегрена
Ядерный антиген Go-1, антиген скелетных  мышц	Дерматополимиозит
Ядерный антиген Scl-70	Склеродермия
Ядерный антиген RNP	Смешанные заболевания соединительной ткани
Антиген толстой кишки	Нспецифический язвенный колит
Антиген кишечника (E, Coli)	Болезнь Крона

 

       В продолжение таблицы следует  добавить, что к настоящему времени  разработаны экспериментальные  модели многих аутоиммунных заболеваний.  Так, на кроликах путем иммунизации  ацетилхолиновыми рецепторами получена  тяжелая миастения; у мышей  путем введения основного белка  миелина – аутоиммунный энцефалит;  при инъекции тироглобулина –  аутоиммунный тиреоидит; при введении  микобактерий туберкулеза в адъюванте  Фрейнда – аутоиммунный артрит. Все эти заболевания могут  быть перенесены с помощью  сенсибилизированных лимфоцитов  от больных здоровым животным, что подтверждает их аутоиммунную  природу.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 Механизмы развития аутоиммунных заболеваний

 

 

      Как установлено, аутоиммунизация  организма может быть результатом:       

1) Выхода в кровеносное  русло секвестрированных антигенов.  Известно, что эти антигены не  участвуют в механизме отрицательной  селекции Т- и В-лимфоцитов  в тимусе и костном мозге,  и к ним в ряду этих клеток  не развивается толерантность.  Взаимодействие иммунокомпетентных  клеток с такими антигенами  всегда приводит к индукции  иммунного ответа с последующей  иммунной реакцией на эти антигены. Примером секвестрированных антигенов  являются: основной белок миелина,  в норме отделенный от иммунной  системы гематоэнцефалическим барьером, антигены спермиев и хрусталика  глаза. Установлено, что при  травмах, воспалительных заболеваниях, вирусных и бактериальных инфекциях  эти антигены попадают в кровоток;       

2) Появления на клетках  и тканях новых антигенных  детерминант. Это может быть  результатом нарушения метаболизма  в тканях и клетках (дефекта  синтеза макромолекул, нарушения  их гидролиза в лизосомах, аномалии  гликозилирования белков и др.), модификации мембран клеток под  влиянием лекарственных и токсических  веществ, вирусной инфекции или  формирования единой антигенной  детерминанты аутоантигеном с  вирусным пептидом или лекарственным  препаратом. Появляющиеся в процессе  иммунизации антитела в силу  способности к перекрестным реакциям  способны атаковать нормальную  ткань и индуцировать в ней  воспалительно-деструктивные процессы;       

3) Молекулярной мимикрии. Установлено, что ряд вирусов  и бактерий содержат антигенные  детерминанты, идентичные или схожие  с человеческими. Исследование  около 600 вирус-специфических сывороток,  способных реагировать с 11 видами  вирусов, показало, что они в  3% случаев с высокой активностью  вступают в реакцию с нормальными  тканями человека. Эти данные  подтверждают мнение о том,  что молекулярная мимикрия является  довольно распространенным и  обычным явлением. Данные, приведенные  в таблице 11-2, указывают на  то, что молекулярная мимикрия  существует между самыми различными  инфекционными агентами и структурами  организма человека. В этой связи  следует помнить, что антигенные  детерминанты белков (т.е. те образования,  которые индуцируют иммунные  реакции, и с которыми взаимодействуют  продукты иммунного ответа) часто  представлены несколькими (7-10) аминокислотными  остатками. Роль молекулярной  мимикрии в развитии аутоиммунной  патологии хорошо демонстрируют  следующие данные: развитие аутоиммунного  энцефалита после иммунизации  кроликов пептидом полимеразы  вируса гепатита В, который  на 60 % гомологичен пептиду основного  белка миелина человека; развитие  миокардита при стрептококковой  инфекции, когда антистрептококковые  антитела выявляют высокую реактивность  к антигенам сердечной мышцы  и др. Эти наблюдения свидетельствуют  о том, что вырабатываемые на  инфекцию защитные антитела (клетки), в силу способности к перекрестному  взаимодействию со сходными структурами, могут индуцировать аутоиммунные повреждения тканей.      

4) Поликлональной активации В-лимфоцитов.      

Известно, что поликлональная В-клеточная активация способна приводить к выработке антител  разной специфичности. В случае активации  клонов аутореактивных В-лимфоцитов с  помощью этого механизма появляющиеся аутоантитела, как полагают, способны выступать пусковым фактором заболевания. Свойствами поликлональных активаторов  обладают многие вирусы (цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, вирус кори), бактерии (грамоотрицательные) и их компоненты (токсины, ДНК, протеолитические ферменты). В связи с этим следует  заметить, что системные аутоиммунные заболевания всегда сопровождаются продукцией аутоантител самой разной специфичности: антинуклеарных, анти-ДНК, антител к коллагену, эластину, к  Т- и В-лимфоцитам, тромбоцитам, эритроцитам  и др.      

Важно подчеркнуть, что накопленный к настоящему времени клинический и экспериментальный  материал свидетельствует о многофакторности этиологии аутоиммунных заболеваний. Также следует добавить, что согласно современным данным, существует генетическая детерминированность их развития.       

Клинические и экспериментальные  данные свидетельствуют о том, что  в основе развития аутоиммунных заболеваний  лежат те же механизмы, которые иммунная система использует в защите организма  от экзогенной интервенции – антитела, цитотоксические Т-лимфоциты. В эксперименте установлено, что ведущую роль в  формировании аутоиммунных процессов  играют Т-лимфоциты хелперы (CD4⁺-клетки). На модели экспериментального аутоиммунного энцефалита, тиреоидита и артрита установлено, что эти заболевания могут быть перенесены от больных здоровым животным с помощью сенсибилизированных Т-хелперов, а также подавлены путем введения животным анти-CD4⁺-антител, которые элиминируют или подавляют активность Т-лимфоцитов хелперов. Результаты, полученные при изучении экспериментального энцефалита, указывают на то, что в развитии аутоиммунных заболеваний существенная роль принадлежит количественному соотношению Тн1- и Тн2-клеток: Тн1-клетки способствуют развитию процесса, а Тн2-клетки, напротив, блокируют его.           

В случае развития гуморальной иммунной реакции на аутоантиген из В-лимфоцитов, при  помощи Т-лимфоцитов или без их участия, формируются плазматические клетки. Продуцируемые ими аутоантитела способны оказывать следующие эффекты:       

1) лизировать клетки, несущие специфический аутоантиген  (с привлечением в процесс системы  комплемента). (Такой механизм лежит  в основе развития аутоиммунной  гемолитической анемии, синдрома  Гудпасчера и других заболеваний);