Понятие об анемиях и эритроцитозах; их виды, значение для организма

 

Гемолитические  анемии

 

Гемолитические  анемии – связаны с уменьшением средней продолжительности жизни и / или повышенным разрушением эритроцитов. Для гемолитических анемий характерны гиперконцентрации продуктов метаболизма гемоглобина (неконъюгтрованный билирубин крови, уробилиноген и стеркобилиноген кала и мочи), гемолитическая желтуха, гемоглобинурия (при остром гемолизе), осложнения в виде гемосидероза (при хроническом гемолизе), значительным усилением эритропоэза в костном мозге (ретикулоцитоз).

Среди гемолитических анемий различают наследственные и приобретенные  формы.

Наследственные  гемолитические анемии связаны с генетическими аномалиями самих эритроцитов. Для них наиболее характерен внесосудистый гемолиз – гибель эритроцитов в «привычных» для гибели органах: селезенке, печени и костном мозге, где они захватываются и перерабатываются макрофагами. В соответствии с характером эритроцитарного дефекта их принято делить на три группы:

• Эритроцитопатии (мембранопатии) вследствие мембранного дефекта эритроцитов. Это наследственные микросфероцитоз и эллиптоцитоз.
• Энзимопатии в результате метаболического дефекта, например, недостаточность Г-6-фосфатдегидрогеназы и / или пируваткиназы.
• Гемоглобинопатии (гемоглобинозы) в результате синтеза аномального гемоглобина. Это талассемии, серповидноклеточные анемии.

Эритроцитопатии (мембранопатии). Одна из наиболее часто встречающихся наследственных гемолитических анемий – семейный наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара). Она составляет 11,5% случаев наследственного гемолиза эритроцитов. Частота встречаемости – 200–300 случаев на 1 млн. населения. Наследуется по аутосомно-доминантному типу, протекает относительно доброкачественно. Часто больные «более желтушны, чем больны».

Патогенез. Наследуется дефицит белка спектрина, который входит в состав белково-липидных комплексов мембраны эритроцитов (схема 1). Мембрана теряет эластические свойства, эритроциты уменьшаются в диаметре. Одновременно имеет место недостаточность К-Na-АТФазы, что приводит к накоплению воды в эритроцитах. Эритроциты приобретают форму микросфероцитов. Отсюда название заболевания.

Повышение концентрации Na⁺ и воды в клетке резко облегчает развитие гемолиза. Пройдя вместе с кровью несколько раз через селезенку, эритроциты гибнут. Продолжительность жизни эритроцитов при наследственном микросфероцитозе может быть снижена до 6–8 суток. У перелитых здоровому реципиенту эритроцитов продолжительность жизни не увеличивается; это свидетельствует о внутреннем дефекте эритроцитов больного. Степень анемизации организма зависит от тяжести заболевания.

Гематологические  и лабораторные показатели. Степень анемизации организма зависит от тяжести заболевания, но, как правило, она умеренная. У 20–30 % больных отмечается асимптоматическое течение болезни. Цветовой показатель незначительно снижен (0,8–0,85), в мазке крови обнаруживаются шаровидные эритроциты. Как и большинство хронических гемолитических анемий, эта анемия носит гиперегенераторный характер. Особенно высокий ретикулоцитоз наблюдается во время гемолитических кризов (до 50–80 %). Изменения в миелограмме во время криза характеризуются уменьшением лейко-эритробластического соотношения: 2:1, вместо нормального – 4:1.

При наследственном сфероцитозе, как и при других гемолитических анемиях, в периферической крови, как правило, отмечается нейтрофильный лейкоцитоз с регенераторным сдвигом влево.

Важным признаком, указывающим  на гемолиз, является увеличение общего билирубина в крови за счет его  неконъюгированной фракции. Хронический гемолиз, а также переливание крови во время гемолиза, временно восполняющего убыль эритроцитов, могут осложниться гемосидерозом.

Достаточно специфичным, для наследственного сфероцитоза, помимо шаровидной форы эритроцитов, является уменьшение их осмотической резистентности.

В норме минимальная осмотическая резистентность эритроцитов – 0,44–0,48 % раствора хлористого натрия (при этой концентрации хлористого натрия гемолизируются наименее устойчивые к гипотоническим растворам эритроциты). При наследственном сфероцитозе этот гемолиз возможен при более высокой концентрации хлористого натрия (0,6–0,7 % NaCl).

Помимо уменьшения площади эритроцитарной поверхности отмечается и ее утолщение и отложение Са²⁺ (изнутри) из-за снижения деятельности кальциевого насоса. Это также увеличивает жесткость и уменьшает деформабильность эритроцитарной мембраны. Продвижение эритроцита по сосудам с диаметром 3–4 мкм (синусы селезенки) весьма затруднительно и становится для них часто ущербным, а после нескольких пассажей – смертельным.

Клинические проявления острого гемолиза: лихорадка, боли в животе и пояснице, гемоглобинемия и гемоглобинурия, которая может осложниться почечной патологией. Однако более опасны апластические кризы, требующие гемотрансфузий. У многих больных обнаруживаются признаки желчекаменной болезни с наличием камней билирубинового происхождения.

 

Гемоглобинопатии (гемоглобинозы)

 

Гемоглобинопатии занимают одно из первых мест среди наследственных заболеваний крови. Согласно данным ВОЗ в мире насчитывается 100 миллионов носителей аномального гемоглобина. Чаще всего гемоглобинозы возникают у лиц, проживающих в «малярийном поясе» (Африка, Средиземноморье, в России – Закавказье). Примером гемоглобинопатий является серповидно – клеточная анемия.

Серповидноклеточная анемия – аутосомно-рецессивное заболевание, в основе лежат способность гемоглобина менять свою структуру в условиях гипоксии. Наследуемый дефект заключается в том, что в каждой β-цепи в ее 6-ом положении глутаминовая аминокислота заменена на валин (точковая мутация). Такой гемоглобин носит название гемоглобина S.

Патогенез (схема 1). У гемоглобина, отдавшего кислород, обычно снижается растворимость. Но степень снижения растворимости для гемоглобина А и гемоглобина S различна. Гемоглобин А, лишенный кислорода, растворим вдвое меньше, чем гемоглобин А, насыщенный кислородом. Растворимость гемоглобина S, отдавшего кислород, уменьшается в 100 раз. Гемоглобин S переходит в гелеобразное состояние, кристаллизуется, выпадает в осадок в форме серпа – отсюда названии анемии – «серповидноклеточная». Предполагают, что выраженное снижение растворимости отдавшего кислород гемоглобина S связано с тем, что замена глютаминовой кислоты на валин приводит к усилению связи одной молекулы гемоглобина с другой.

Так называемое серпление эритроцитов вначале носит обратимый характер, и гемоглобин после окисления восстанавливается, а эритроциты принимают свою прежнюю форму. Однако повторное серпление приводит и к повреждению эритроцитарной мембраны, и повреждение становится необратимым, несмотря на дезаггрегацию гемоглобина. Нарушается структура и функция мембраны, в частности, в ней повреждаются механизмы фосфорилирования. С повреждением мембраны эритроциты теряют калий и в то же время накапливают кальций. Это приводит к затруднениям в поддержании нормального объема клетки и увеличению ее плотности из-за концентрации гемоглобина. По-видимому, именно нарушения в эритроцитарной мембране и являются причиной окклюзии мелких сосудов и тромбозов при серповидноклеточной анемии.

Периферическая  кровь и кроветворение. При гемолитических кризах отмечается резкое снижение гемоглобина – до 30–50 г./л., ретикулоцитоз резко выражен – 70–80 %, значительно увеличивается содержание железа в сыворотке, что крайне неблагоприятно в плане возникновения гемохроматоза. Выражена гипохромия эритроцитов.

Талассемии (болезнь Кули) – это группа заболеваний с наследственным дефектом темпа синтеза глобиновых цепей, вследствие чего образование ά- и β-цепей не сбалансировано. Кули – американский педиатр, впервые описавший это заболевание.

Различают ά-талассемию и β-талассемию. Для ά-талассемии (талассемия minor) характерно снижение синтеза или полное отсутствие ά-цепей и в гемоглобине превалируют β-цепи. При β-талассемии (талассемия major) не образуются β-цепи и имеется избыток ά-цепей. Последовательность аминокислот в цепях не нарушена. Наиболее распространенной формой является β-талассемия (талассемия major).

Молекулярные  основы и клинические варианты β-талассемии. Различают β-талассемию с полным отсутствием продукции β-цепей и с уменьшением их продукции (β°- и β⁺ талассемии).

При отсутствии достаточного количества β-цепей α-цепи не находят для себя комплементарные пары, и эти свободные α-цепи быстро преципитируются и образуют нерастворимые включения в костномозговых нормобластах, которые распределяются в форме мишени. Включения эти достаточно ригидны, они способны вызывать механическую травму и повреждения мембран эритрокариоцитов и образующихся из них эритроцитов.

Повреждение мембран костномозговых эритрокариоцитов приводит к потере клеткой калия, нарушения синтеза ДНК в эритробластах, внутрикостномозговому гемолизу эритрокариоцитов-предшественников. Потомство сохранившихся эритрокариоцитов подвергается гемолизу в сосудистом русле. Периферические эритроциты имеет форму мишени, отсюда название анемии – мишеневидная.

Обильное преципитирование α-цепей в костном мозге влечет за собой неэффективный эритропоэз и крайнюю степень гиперплазии костного мозга.

Таким образом в патогенезе β-талассемии, связанный с избытком α-цепей, имеет место неэффективный эритропоэз наслаивается на несостоятельность образования нормального гемоглобина со снижением содержания гемоглобина в клетках (гипохромия) и частичной блокадой синтеза гема (схема 3).

 

Энзимопатии – гемолитические анемии, обусловленные дефектами эритроцитарных ферментов. Среди них наиболее распространена анемия вследствие недостатка фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Это наиболее частый вариант энзимопатии. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу и является краевой патологией, так как оно наиболее распространено в странах Средиземноморья, на Среднем Востоке и среди черного населения Америки (10 %).

Существует несколько  генетических форм этой энзимопатии, но наиболее значимыми являются те, что  приводят к гемолизу эритроцитов. Биологическое  значение этой генной аномалии рассматривается  как защита организма от малярийного  плазмодия.

При этой патологии основным биохимическим дефектом эритроцитов  является недостаточный синтез ферментов  пентозофосфатного цикла, обеспечивающих ликвидацию перекисных соединений, образующихся на поверхности эритроцита при воздействии  на него сильных окислителей.

Среди окислителей преобладают  лекарства (противомалярийные препараты, сульфаниламиды, левомицетин, фурацилин, амидопирин) и эндогенные первичные  и вторичные оксиданты.

В норме перекисные радикалы инактивируются за счет окисления донатора электронов – восстановленного глютатиона мембраны эритроцита. Для восстановления глютатиона необходимы ионы водорода, источником которых является восстановленная НАДФ. При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы:

• восстановление НАДФ резко сокращается,
• истощаются запасы восстановленного глютатиона в эритроцитах,
• резко усиливаются окислительные процессы,
• повышается проницаемость мембраны для ионов Na.
• набухание клетки, гемолиз.

Острый гемолиз может  возникнуть и у здоровых лиц при  попадании в их организм очень  сильных окислителей (хлораты, перхлораты). Нужно отметить, что мишенью для  гемолиза при этой форме энзимной недостаточности, чаще всего служат стареющие эритроциты, в какой-то мере потерявшие запас этого энзима.

Клиника и гематологические показатели энзимопатий. Клинически проявления обычные для гемолитических анемий. Бледность кожных покровов и желтушность после воздействия провоцирующего фактора. Частый гемолиз может привести к увеличению и легкой болезненности селезенки.

Анемия, как правило, нормохромная, нормоцитарная и регенераторная. При просмотре мазка крови можно обнаружить в эритроцитах включения, носящие название телец Гейнца. Это внутриэритроцитарные кристаллы гемоглобина, образующиеся в результате его окисления и последующей денатурации.

Диагностика заболевания  проводится с помощью количественного  анализа глюкозо-6-ФДГ в эритроцитах больного.

 

Приобретенные гемолитические анемии – это группа заболеваний с различным патогенезом. Их объединяет гемолиз эритроцитов в периферической крови (внутрисосудистый гемолиз). По механизму разрушения эритроцитов различают приобретенные гемолитические анемии иммунного и неиммунного характера.

Клинические признаки этих анемий, как правило, совпадают, несмотря на разные патогенетические механизмы.

 

Иммунные гемолитические анемии. Классификация иммунных гемолитических анемий основана на характере вовлекаемых в иммунный гемолиз антител, а их основным диагностическим критерием является выявление антиэритроцитарных антител в антиглобулиновом тесте Кумбса. Этот тест базируется на способности антител, полученных от животных путем их иммунизации человеческим глобулином, агглютинировать эритроциты больного, если на их поверхности имеются глобулины (про-тивоэритроцитарные антитела).

Гемолитическая  анемия, вызванная тепловыми (IgG)_антителами. Это наиболее распространенный тип иммунной гемолитической анемии, однако, в 50 % случаев она является идиопатической – с нераспознанной этиологией. В остальных 50 % случае у больных имеется предрасположенность к лекарственному гемолизу. Такие лекарства, как пенициллин и цефалоспорины являются гаптенами, но в комбинации с белками мембраны они способны вызывать иммунизацию организма. Эта форма гемолитической анемии обычно возникает после внутривенного введения большой дозы антибиотиков через 1–2 недели после начала терапии. Гибель эритроцитов при лекарственно-зависимых иммуногемолитических анемиях, как правило, происходит внутри сосудов после фиксации на них комплемента, хотя возможно и участие в этом процессе селезенки и гибель эритроцитов по типу АЗКЦ (антителозависимой клеточной цитотоксичности), здесь же происходит и иммунный фагоцитоз эритроцитов.