Противоопухолевый иммунитет

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УО «ВИТЕБСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

 

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ МИКРОБИОЛОГИИ

 

 

 

 

 

РЕФЕРАТ

НА ТЕМУ: ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ИММУНИТЕТ

 

 

 

 

 

ВЫПОЛНИЛА:

Студентка 13 группы 2 курса

Михайленок А.Н.

ПРОВЕРИЛА:

Железняк Н.В.

 

 

Витебск, 2014

 

Содержание:

 

Введение

1. Трансформация нормальных клеток в опухолевые;
2. Опухолевые антигены;
3. Иммунные реакции на опухоли;
4. Механизмы уклонения  опухоли от иммунной защиты организма;
5. Иммунодиагностика онкопатологии;
6. Иммунотерапия больных с онкопатологией;

Заключение

Список используемой литературы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

 

Опухоли способны возникать спонтанно, без видимых на то причин, а также могут быть индуцированы. У человека, как правило, появляющиеся опухоли – это спонтанные, хотя отличить спонтанно возникшую опухоль от индуцированной чрезвычайно трудно. Опухоли, искусственно вызванные, называются индуцированными. Индуцировать канцерогенез способны различные химические вещества (метилхолантрен, бензпирен, афлатоксин В1), физические факторы (ультрафиолетовый свет, ионизирующая радиация), вирусы (папова-, герпес-, адено- и ретровирусы). У человека 3 типа вирусов тесно связаны с опухолями, это вирус Эпштейна-Барр (лимфома Беркита), цитомегаловирус (саркома Капоши) и вирус папилломы.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Трансформация нормальных клеток в опухолевые

 

В основе злокачественной трансформации клеток лежат изменения в их геноме. К озлокачествлению клеток могут  приводить мутации, изменяющие генетический материал, либо реактивация «молчащих» эмбриональных генов, усиление или подавление функционирования «нормальных» генов, ответственных за пролиферацию и дифференцировку клеток, а также появление новых генов, как это наблюдается при вирусной индукции канцерогенеза. Гены, связанные с опухолевой трансформацией клеток, получили название онкогенов; в нормальных клетках они представлены в виде проонкогенов. Проонкогены в нормальных клетках функционируют как важные регуляторы их жизнедеятельности. Они кодируют молекулы, контролирующие и регулирующие клеточный рост, дифференцировку клеток, процессы проведения регуляторных (активационных  и супрессирующих) сигналов внутрь клетки, процессы трансляции, нуклеинового обмена, апоптоза. 

Известные к настоящему времени проонкогены и кодируемые ими молекулы приведены в таблице 1. По своим функциональным особенностям они могут быть разделены на три категории: 1) гены, индуцирующие клеточную пролиферацию; 2) гены, подавляющие клеточную пролиферацию, опухолесупрессирующие гены; 3) гены апоптоза.

Таблица 1. Некоторые проонкогены и кодируемые ими молекулы.

Гены	Кодируемые продукты
Гены, кодирующие факторы, способствующие клеточной пролиферации
1. Ростовые факторы sis 2. Рецепторы факторов  роста fms erbB neu erbA 3. Трансдукторы srs abl Ha-ras N-ras K-ras 4. Факторы транскрипции myc jun fos	тромбоцитарный ростовой фактор (PDGF)   рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1) рецептор эпидермального фактора роста (EGF) белок (HER2), связанный с EGF- рецептором рецептор тиреоидного гормона   тирозинкиназа тирозинкиназа ГТФ-связанные белки с ГТФ-азной активностью ГТФ-G-связанные белки с ГТФ-азной активностью ГТФ-связанные белки с ГТФ-азной активностью     ДНК-связанные белки компонент фактора транскрипции АР1 компонент фактора транскрипции АР1
Антиопухолевые гены (гены, кодирующие продукты, подавляющие клеточную пролиферацию)
Rb p53   DCC APC NF1	ингибитор ретинобластомы ядерный белок, подавляющий образование мелкоклеточного рака легких и толстой кишки супрессор карциномы толстой кишки супрессор аденоматозного полипоза супрессор нейрофиброматоза
Гены, контролирующие апоптоз
bcl-2	супрессор апоптоза

 

 

Первая категория проонкогенов и их онкогенных копий кодирует белки, которые функционируют как факторы роста (тромбоцитарный фактор роста (PDGF) или рецепторы к факторам роста (рецептор колониестимулирующего фактора 1 (R-СSF1)), рецептор эпидермального фактора роста (R-EGF), рецептор  тиреоидного гормона). Обычно одна популяция клеток продуцирует ростовые факторы, а другая экспрессирует рецепторы к ним. В нормальных условиях эти процессы тщательно регулируются и тонко сбалансированы. Установлено, что повышенная продукция факторов роста или повышенная экспрессия рецепторов, их воспринимающих, способны приводить к повышенному  и неконтролируемому клеточному росту.

Другие продукты, кодируемые этой категорией проонкогенов, участвуют в трансдукции сигнала с поверхности внутрь клетки (тирозинкиназы, ГТФ-связанные белки с ГТФ-азной активностью) и в процессах транскрипции (ДНК-связанные белки). Повышенная активность каждого из названных проонкогенов способна стимулировать клеточный рост.

Вторая категория проонкогенов – антионкогены кодируют белки, подавляющие клеточный рост. Инактивация этих генов приводит к развитию опухоли. К ним относятся гены Rb, p53, DCC, APC, NF1. Например, известно, что инактивация гена Rb приводит к развитию у детей редкого наследственного заболевания, такого, как ретинобластома. Опухоль развивается из предшественников нервных клеток сетчатки. Мутация в гене р53, который кодирует ядерный фосфопротеин, приводит к развитию в 90% случаев мелкоклеточного рака легкого и более чем в 50% случаев рака груди и рака толстой кишки.

Третья категория проонкогенов кодирует белки, регулирующие запрограммированную клеточную смерть (подавляющие или индуцирующие апоптоз). В этой категории генов хорошо изучен ген bcl-2. Установлено, что bcl-2 является важным регулятором продолжительности жизни гемопоэтических клеток, Т- и В-лимфоцитов. Интересно, что вирус Эпштейна-Барр также содержит ген, подобный bcl-2, и через инкорпорацию этого гена способен вызывать супрессию апоптоза в инфицированных клетках и тем самым нарушать баланс между процессами естественной гибели клеток и их новообразованием.

Также онкогены были выявлены у ряда вирусов. Так, у вируса саркомы Роус был идентифицирован онкоген, названный v-src, который кодирует протеинкиназу 60-кD, которая катализирует присоединение фосфата к остаткам тирозина на белках. При переносе этого онкогена в нормальные клетки последние подвергаются злокачественной трансформации.

При лимфоме Беркита ген c-myc (клеточный проонкоген) перемещается со своего нормального  положения в хромосоме 8 в кластер гена тяжелой цепи иммуноглобулина на хромосому 14. В результате этой транслокации происходит активация этого гена и усиление синтеза кодируемого им с-белка, который, как известно, функционирует как фактор транскрипции. При хронической миелоидной лейкемии клетки больных содержат филадельфийскую хромосому, которая образуется в результате транслокации генов между 9 и 22 хромосомами.

Суммируя накопленный к настоящему времени материал, можно заключить, что трансформация  нормальных клеток в опухолевые может происходить в результате встраивания вирусных онкогенов в геном клетки, хромосомных транслокаций проонкогенов, что приводит к их активации и трансформации клеточных проонкогенов в онкогены под влиянием химических канцерогенов, физических факторов, вирусной инфекции. Все эти процессы сопровождаются нарушением нормального  функционирования генов, которые в нормальных условиях выполняют важные регуляторные функции. В результате  изменения функциональной активности генов происходит изменение количества (увеличение или снижение) регуляторных молекул и их активности, что в итоге приводит к расбалансировке между процессами размножения клеток и их гибелью.

Приведенное заключение подтверждается тем, что во многих опухолевых клетках, в отличие от нормальных, содержатся множественные копии клеточных онкогенов, ответственных за клеточную пролиферацию, что в свою очередь способно приводить к увеличению продукции молекул, усиливающих клеточный рост. Так, во многих раковых клетках выявляется повышенная экспрессия рецепторов к эпидермальному  фактору роста, который кодируется геном  c-erbB, а при раке груди наблюдается усиленный синтез рецепторов к фактору роста, кодируемого c-neu.

 

 

 

 

 

 

 

Опухолевые антигены

 

Иммунологические исследования показали, что на опухолевых клетках могут быть представлены два вида антигенов: опухолеспецифические  антигены и опухолеассоциированные антигены. Опухолеспецифические антигены являются уникальными молекулами для организма и не присутствуют ни в один из периодов развития, в том числе и эмбриональный, на нормальных клетках организма. Полагают, они являются результатом мутаций в геноме опухолевых клеток, приводящих к формированию новых клеточных белков, которые, подвергаясь процессингу в цитозоле клетки, дают начало опухолевым пептидам, представленным на клеточной поверхности в комплексе с молекулами HLA-1 класса. Опухолеассоциированные белки (антигены), в свою очередь, не являются строго  специфическими для опухолевых клеток, и, как правило, являются белками, которые были экспрессированы на нормальных клетках в эмбриональный период или являются молекулами, которые экспрессированы обычно на нормальных клетках, но в очень малых количествах, а при злокачественной трансформации клеток экспрессируются  в высокой плотности. Реэкспресия эмбриональных генов или чрезмерная активация регуляторных генов в нормальных зрелых клетках, вероятно, является результатом тех изменений, которые происходят в геноме при злокачественной трансформации клеток.

Известные к настоящему времени некоторые опухолеспецифические антигены суммированы в таблице 2, а опухолеассоциированные белки – в таблице 3.

Таблица 2. Некоторые опухолеспецифические антигены, экспрессируемые при онкопатологии.

Антигены	Заболевание
SCC	Плоскоклеточный рак легкого, пищевода, прямой кишки
CA-125	Рак яичника
CA-19-9	Рак ЖКТ
CA-15-3	Рак молочной железы
PSA	Рак предстательной железы
P-53 (белок с мол. массой 5,3´103D)	Опухоль мочевого пузыря

 

 

Таблица 3. Некоторые раково-эмбриональные антигены, выявляемые при онкопатологии.

Антигены	Заболевание
Альфа-фетопротеин	Первичный рак печени, рак предстательной железы
РЭА	Рак толстой кишки, поджелудочной железы
Бета-хорионический гонадотропин	Трофобластические опухоли матки, яичников, яичек

 

 

Исследования показали, что гены, кодирующие опухолеспецифические антигены, часто отличаются от нормальных генов только одной точечной мутацией. Преобладающее большинство опухолевых антигенов не являются мембранными белками клеток, а представляют собой пептиды, прошедшие процессинг в цитозоле клетки и представленные молекулами HLA- 1 класса (рис. 2).

 

Рис. 2. Структура опухолевых антигенов

А. Опухолеспецифические антигены.

Эти антигены обычно представлены онкопептидами в комплексе  с молекулами HLA-1 класса  (1). Онкопептиды образуются в результате мутации генов.

В вирусиндуцированных опухолях опухолеспецифические антигены, как правило, представлены вирусными пептидами в комплексе с молекулами HLA-1 класса (2).

Б. Опухолеассоциированные антигены.

В их качестве способны выступать: (1) – рецепторы фактора роста, экспрессируемые в высокой плотности; (2) – молекулы, кодируемые проонкогенами и их онкогенными копиями; (3) – эмбриональные белки, экспрессируемые в результате реэкспрессии эмбриональных генов. РЭА могут быть представлены мембраносвязанными молекулами и пептидами в комплексе с молекулами HLA-1 класса.

Специфические антигены вирусиндуцированных опухолей, как правило, представлены вирусными пептидами.

Опухолеассоциированные белки представлены антигенами двух типов. Представителями первого типа являются раково-эмбриональные антигены.

Другая категория опухолеассоциированных белков, как правило, представлена факторами роста и рецепторами для этих факторов.

 

Иммунные реакции на опухоли

 

Эксперименты на животных показали, что организм на опухолевые антигены способен развивать как гуморальные, так и клеточные иммунные реакции. При этом следует учитывать, что развитие иммунного ответа происходит только в случае, если опухолевые клетки содержат антигены, чужеродные организму хозяина (например, опухоле-специфические антигены). Достоверно установлено развитие иммунных реакций на вирус-индуцированные опухоли и опухоли, вызванные химическими веществами и облучением. Опухоли, экспрессирующие раковоэмбриональные антигены или опухолеассоциированные белки, которые представлены рецепторными молекулами или факторами роста, как правило, не индуцируют иммунные реакции.