Противоязвенные средства

Пирензепин обычно не вызывает повышения внутриглазного давления, нарушения мочеиспускания и нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Однако при глаукоме, аденоме предстательной железы и склонности к тахикардии препарат следует назначать с осторожностью.

Лекарственные взаимодействия

Пирензепин уменьшает стимулирующее  влияние алкоголя и кофеина на желудочную секрецию. Одновременное  назначение пирензепина и Н₂-блокаторов приводит к потенциированию антисекреторного действия, что может использоваться у больных с синдромом Золлингера-Эллисона.

Дозировка и  способы применения

При обострении язвенной болезни –  по 50 мг 2 раза в день (утром и вечером) за полчаса до еды. Продолжительность  курса составляет, как правило, 4-6 недель. При поддерживающей терапии  – 50 мг в день.

Внутривенно или внутримышечно – при очень упорном болевом синдроме (например, у больных с синдромом Золлингера-Эллисона) – по 10 мг 2-3 раза в сутки. Внутривенное введение производится медленно струйно или (лучше) капельно.

Формы выпуска

Таблетки по 25 и 50 мг; ампулы по 10 мг/2 мл.

 

 

БЛОКАТОРЫ Н₂-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Н₂-блокаторы, которые стали применяться в клинической практике с середины 70-х годов, в настоящее время относятся к числу наиболее распространенных противоязвенных препаратов. Известно несколько поколений этих лекарств. После циметидина были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже – низатидин и роксатидин.

Фармакодинамика

Главным эффектом Н₂-блокаторов является антисекреторный: за счет конкурентного блокирования Н₂-гистаминовых рецепторов в слизистой оболочке желудка они подавляют выработку соляной кислоты. Этим и обусловливается их высокая противоязвенная активность. Препараты новых поколений превосходят циметидин по степени подавления ночной и общей суточной секреции соляной кислоты, а также по длительности антисекреторного эффекта (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительная фармакодинамика Н₂-блокаторов

Препарат Ночная секреция (%) Общая секреция (%) Длительность действия (час) Циметидин 50-65 50 4-5 Ранитидин 80-95 70 8-9 Фамотидин 80-95 70 10-1   Низатидин 80-95 70 10-12 Роксатидин 80-95 70 10-12

Помимо угнетения секреции соляной  кислоты Н₂-блокаторы обладают и рядом других эффектов. Они подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи и бикарбонатов, усиливают синтез простагландинов в стенке желудка, улучшают микроциркуляцию в слизистой. В последние годы были показано, что Н₂-блокаторы тормозят дегрануляцию тучных клеток, снижают содержание гистамина в периульцерозной зоне и увеличивают количество ДНК-синтезирующих эпителиальных клеток, стимулируя тем самым репаративные процессы.

Фармакокинетика

При приеме внутрь Н₂-блокаторы хорошо всасываются в проксимальных отделах тонкой кишки, достигая пиковых концентраций в крови через 30-60 минут. Биодоступность циметидина составляет 60-80%, ранитидина – 50-60%, фамотидина – 30-50%, низатидина – 70%, роксатидина – 90-100%. Экскреция препаратов осуществляется через почки, причем 50-90% принятой дозы – в неизмененном виде. Период полувыведения циметидина, ранитидина и низатидина составляет 2 часа, фамотидина – 3,5 часа, роксатидина – 6 часов.

Клиническая эффективность и показания к  применению 15-летний опыт применения Н₂-блокаторов убедительно доказал их высокую эффективность. После их внедрения в клиническую практику число оперативных вмешательств по поводу язвенной болезни во многих странах снизилось в 6-8 раз.

При применении Н₂-блокаторов в течение 2 недель боли в эпигастральной области и диспепсические расстройства исчезают у 56-58% больных с обострением язвы желудка и 12-перстной кишки. Через 4 недели лечения рубцевание дуоденальных язв достигается у 75-83% больных, через 6 недель – у 90-95% пациентов. Язвы желудка заживают несколько медленнее (как и при применении других препаратов): частота их рубцевания через 6 недель – 60-65%, через 8 недель – 85-90%.

Сравнительные многоцентровые рандомизированные  исследования показали, что эффективность  двухкратного и однократного приема циметидина, ранитидина, фамотидина, низатидина примерно одинакова. Сопоставляя между собой отдельные поколения Н₂-блокаторов, следует отметить, что, хотя ранитидин и фамотидин превосходят циметидин по антисекреторной активности, убедительных доказательств их более высокой клинической эффективности не получено. Главным преимуществом последних является лучшая переносимость пациентами. Низатидин и роксатидин не имеют никаких особых преимуществ перед ранитидином и фамотидином и поэтому большого распространения не получили.

Для лечения язвенных поражений  желудка и 12-перстной кишки у больных  с синдромом Золлингера-Эллисона Н₂-блокаторы назначаются в очень высоких дозах (в 4-10 раз превышающих средние терапевтические), при язвенных кровотечениях – парентерально.

Н₂-блокаторы используются для противорецидивной терапии, для лечения и профилактики эрозивно-язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, а также "стрессовых" язв.

Нежелательные реакции

Характерны в основном для циметидина:

-антиандрогенное действие, наблюдающееся при длительном приеме (особенно в высоких дозах), проявляется повышением уровня пролактина в крови, возникновением галактореи и аменореи, уменьшением числа сперматозоидов, прогрессированием гинекомастии и импотенции;

-гепатотоксичность: ухудшение печеночного кровотока, повышение уровня трансаминаз в крови, в редких случаях - острый гепатит;

-проникая через гематоэнцефалический барьер, препарат вызывает церебральные расстройства (особенно у пожилых): головные боли, беспокойство, усталость, лихорадку (обусловленную действием препарата на гипоталамические центры терморегуляции), депрессию, галлюцинации, спутанность сознания, иногда кому;

-гематотоксичность: нейтропения, тромбоцитопения;

-кардиотоксичность: синдром слабости синусного узла, нарушения ритма;

-нефротоксичность: повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Н₂-блокаторы последующих поколений – ранитидин, фамотидин, низатидин и роксатидин – переносятся значительно лучше. Они не оказывают антиандрогенного и гепатотоксического действия, не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают нервно-психических нарушений. При их применении могут отмечаться лишь диспепсические расстройства (запоры, диарея, метеоризм) и аллергические реакции (преимущественно в виде крапивницы), которые встречаются сравнительно редко (1-2%). При длительном применении Н₂-блокаторов (более 8 недель), особенно в высоких дозах, следует иметь в виду потенциальную возможность развития гипергастринемии с последующей гиперплазией энтерохромафинных клеток в слизистой желудка.

При резкой отмене Н₂-блокаторов, особенно циметидина, возможно развитие "синдрома рикошета", сопровождающегося вторичными гиперсекреторными реакциями.

Лекарственные взаимодействия

Циметидин является одним из наиболее мощных ингибиторов микросомальной системы цитохрома Р-450 в печени. Поэтому он замедляет метаболизм и повышает концентрацию в крови  целого ряда лекарственных препаратов: теофиллина, диазепама, пропранолола, фенобарбитала, непрямых антикоагулянтов и других. Слабое ингибирование цитохрома Р-450 ранитидином не имеет клинического значения. Другие Н₂-блокаторы подобным действием вообще не обладают.

Н₂-блокаторы могут уменьшать всасывание кетоконазола, которое зависит от наличия соляной кислоты в желудке.

Дозировка и формы выпуска препаратов

Циметидин (альтрамет, гистодил, нейтронорм, примамет, тагамет) при обострении язвы назначается обычно по 200 мг 3 раза в день перед едой и 400 мг на ночь (1000 мг в день). При почечной недостаточности дозу уменьшают до 400-800 мг в день. Поддерживающая доза составляет 400 мг на ночь. При язвенных кровотечениях – внутримышечно или внутривенно по 200 мг 8-10 раз в сутки. Выпускается в таблетках по 200 и 400 мг, ампулах по 200 мг/2 мл.

Ранитидин (зантак, раниберл, ранисан, гистак, улькодин) применяется в лечебной дозе 150 мг 2 раза в день (утром и вечером) или 300 мг на ночь. Поддерживающая доза – 150 мг на ночь. При ХПН лечебную дозу снижают до 150 мг, поддерживающую – до 75 мг в сутки. При кровотечениях – внутримышечно или внутривенно по 50 мг каждые 6-8 часов. Выпускается в таблетках по 150 и 300 мг, ампулах по 50 мг/2 мл.

Фамотидин (гастросидин, квамател, лецедил, ульфамид) назначается по 20 мг 2 раза в день или по 40 мг перед сном. Поддерживающая доза – 20 мг на ночь. При ХПН лечебную дозу уменьшают до 20 мг в день или увеличивают интервалы между приемами (до 36-48 часов). Внутривенно – по 20 мг каждые 12 часов (на 5-10 мл изотонического раствора хлорида натрия). Выпускается в таблетках по 20 и 40 мг, ампулах по 20 мг.

Низатидин(аксид) – по 150 мг 2 раза в день или по 300 мг на ночь. Поддерживающая доза – 150 мг в сутки. При ХПН – по 150 мг в сутки или через день. При кровотечениях – внутривенно капельно длительно со скоростью 10 мг/час или по 100 мг в течение 15 мин. 3 раза в день. Выпускается в капсулах по 150 и 300 мг, флаконах по 100 мг/4 мл.                                              

Роксатидин (роксан) – по 75 мг 2 раза в день или 150 мг на ночь, при поддерживающей терапии – по 75 мг в сутки. При ХПН – 75 мг 1 раз в день или через день. Выпускается в таблетках по 150 мг.                  

 

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА.

Ингибиторы протонного насоса (ИПН) занимают центральное место среди  противоязвенных лекарственных средств. Это связано, во-первых, с тем, что по антисекреторной активности (а следовательно – и по клинической эффективности) они значительно превосходят другие препараты. Во-вторых, ИПН создают благоприятную среду для антигеликобактерного действия антибактериальных средств, в связи с чем они включаются в качестве неотъемлемого компонента в большинство схем эрадикации пилорического геликобактера. Из препаратов этой группы в клинике в настоящее время используются омепразол, а также менее известные в нашей стране, но широко применяющиеся за рубежом, пантопразол и лансопразол. 

 

 Рис.2. Механизмы действия антисекреторных средств

                                               

Фармакодинамика. Ингибирование протонного (кислотного)насоса достигается за счет угнетения Н⁺К^±-АТФазы париетальных клеток. Антисекреторный эффект в данном случае реализуется не посредством блокирования каких-либо рецепторов (Н₂-гистаминовых,     М-холинергических), участвующих в регуляции желудочной секреции, а путем прямого воздействия на синтез соляной кислоты. Функционирование кислотного насоса является заключительным этапом биохимических превращений внутри париетальной клетки, результатом которых является выработка соляной кислоты (рис. 2). Воздействуя на этот этап, ИПН вызывают максимальное торможение кислотообразования.

ИПН исходно не обладают биологической  активностью. Но, являясь по химической природе слабыми основаниями, они накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, где под влиянием соляной кислоты превращаются в сульфенамидные производные, которые образуют ковалентные дисульфидные связи с цистеином Н⁺К^±АТФазы, ингибируя данный фермент. Для восстановления секреции париетальная клетка вынуждена синтезировать новый белок фермента, на что требуется около 18 часов.

Высокая терапевтическая эффективность  ИПН обусловлена их выраженной антисекреторной  активностью, в 2-10 раз более высокой, чем у Н₂-блокаторов. При приеме средней терапевтической дозы 1 раз в день (независимо от времени суток) желудочное кислотовыделение в течение суток подавляется на 80-98%, в то время как при приеме Н₂-блокаторов – на 55-70%. По существу, ИПН являются в настоящее время единственными препаратами, способными поддержать показатели интрагастрального рН на уровне выше 3 более 18 часов и удовлетворяющими, таким образом, требованиям, сформулированным Burget для идеальных противоязвенных средств.

ИПН не оказывают прямого влияния  на выработку пепсина и желудочной слизи, но – в соответствии с законом "обратной связи" – повышают (в 1,6-4 раза) уровень гастрина в сыворотке, который достаточно быстро нормализуется  после прекращения лечения.

Фармакокинетика

При приеме внутрь ИПН протонного насоса, попадая в кислую среду  желудочного сока, могут преждевременно превратиться в сульфенамиды, которые  плохо всасываются в кишечнике. Поэтому они применяются в  капсулах, устойчивых к действию желудочного  сока. Биодоступность омепразола в такой лекарственной форме составляет около 65%, пантопразола – 77%, у лансопразола она вариабельна. Препараты довольно быстро метаболизируются в печени, экскретируются через почки (омепразол, пантопразол) и желудочно-кишечный тракт (лансопразол). Период полувыведения омепразола – 60 минут, пантопразола – 80-90 минут, лансопразола – 90-120 минут. При заболеваниях печени и почек эти величины существенно не изменяются.