Современные проблемы медицинской генетики

В настоящее время принято  различать следующие уровни половой  дифференцировки:

1. Хромосомное определение  пола – 46, ХХХ или 46, ХУ.

2. Определение пола на  уровне гонад (яичники или семенники)

3. Фенотипическое определение  пола (мужчина или женщина, формирование  вторичных половых признаков).

4. Психологическое определение  пола.

5. Социальное становление  пола.

Анализ нарушений числа  и структуры половых хромосом позволил понять не только хромосомный  механизм определения пола, но и  получить информацию о ганадном и фенотипическом уровнях становления.

Было показано, что инициализация  роста и созревание тестикул, их дифференцировка и сперматогенез связаны с эухроматиновым районом У - хромосомы (Эйчвальд и Силсмер, 1955), контролирующим трансплантационный антиген (Н-У антиген). Миграция первичных клеток зародышевого пути в гонады не зависит от пола. В норме направление развития определяется наличием У-хромосомы (мужской пол) или ее отсутствием (женский пол). Это развитие зависит от Н-У антигена. В настоящее время существует гипотеза, подтвержденная экспериментальными данными (Ohio, 1976), о том, что Н-У рецепторы имеются на поверхности клеток гонад обоих типов. Совместная инкубация с Н-У антигеном индуцирует семенники, но если активность Н-У антигена подавлена, то индуцируются яичники. Предполагается, что Н-У антиген кодируется не У-хромосомой, как думали ранее, а структурным аутосомным геном, находящимся под контролем У-хромосомы. У всех организмов, не имеющих У-хромосомы, этот структурный аутосомный ген не активируется. Экспрессия этого гена индуцируется факторами, которые в норме определяются У-хромосомой. Следовательно, возможны мутации, при которых будет синтезироваться Н-У антиген, даже в случаях, когда клетки лишены У-хромосомы. Наблюдения показали, что для превращения зачатка в семенники необходима определенная минимальная концентрация Н-У антигенов.

Развитие вторичных половых  признаков обусловлено дифференцировкой гонад. Человек по своей природе  биссексуален. Половые органы формируются из мюллеровых и вольфовых каналов. У женщин мюллеровы протоки развиваются в фаллопиевы трубы и матку, а вольфовы – атрофируются. У мужчин вольфовы каналы развиваются в семенные протоки и семенные пузырьки. Под влиянием хорионического гонадотропина матери в эмбриональных семенниках клетки Лейдига синтезируют стероидные гормоны (тестостерон). В клетках Сертоли синтезируется гормон, называемый мюллеровым ингибирующим фактором (MIF). Эти гормоны действуют на зачатки внешних и внутренних половых органов. Нормальные особи мужского пола развиваются только в случае, если все элементы “срабатывают” в определенное время в заданном месте.

Незначительные отклонения в работе на различных уровнях  становления вторичных половых  признаков приводят к неполному  развитию мужского фенотипа в организме  с мужским генотипом (мужской  псевдогермафродитизм).

При полном отсутствии всех элементов становления мужского пола формируются женские половые  признаки, следовательно, становление  женских половых признаков не нуждается в специальных регуляторных механизмах и является “конститутивным”. В связи с этим Джост писал: “Становление мужского организма – это длительное, нелегкое и рискованное предприятие, своего рода борьба против имманентного стремления к женственности”.

Описано не менее 19 различных  дефектов генов как сцепленных с  Х-хромосомой, так и с аутосомно-рецессивных, приводящих у нарушению дифференцировки  внешних и внутренних половых  признаков: нарушения синтеза андрогенов и хорионического гонадотропина, отсутствие рецепторов на клетках Лейдвига, дефекты ферментов, участвующих в синтезе тестостерона, нечувствительность клеток вольфовых протоков или мочеполового синуса к тестостерону и т.д. (Фогель и Мотульски, 1990). 

6.1. Соотношение  полов. 

Различают первичное соотношение  полов, точнее, соотношение эмбрионов  и вторичное – соотношение  мальчиков и девочек среди  новорожденных. Оказалось, что первичное  соотношение полов асимметрично: эмбрионов мужского пола в 1,5 раза больше, чем эмбрионов женского пола (А. Балахонов, 1990). Вторичное соотношение полов, например среди белого населения США, примерно = 1,06 (В. Мак-Кьюсик, 1967), аналогичные данные имеются и по другим странам, в том числе и в нашей стране. Почему на момент зачатия У-сперматозоиды имеют большие преимущества перед Х-сперматозоидами? Чем вызвано уменьшение этого соотношения в период между зачатием и рождением? Что подтверждает диагностика пола плода при само абортах?

В последнее время накопился  большой материал об индивидуальных, возрастных, видовых и, главное, половых  различиях реактивности организмов. Средняя продолжительность жизни  женщин на 10-11, а в Европе и Америке  на 7-10 лет выше, чем мужчин. Разрыв этот в последние годы продолжает увеличиваться. На сегодняшний день эти факты интерпретируют следующим  образом. Мальчиков на момент зачатия  значительно больше, так как Х-сперматозоиды  значительно тяжелее, У-сперматозоиды (Х-хромосома значительно больше по размерам и относится к группе крупных хромосом, а У-хромосома – самая малая в кариотипе), в связи с чем У-сперматозоид, имея меньшую массу, имеет большую скорость передвижения и скорее достигнет цели, чем Х-сперматозоид.

Низкая жизнеспособность мужских эмбрионов и в последующем  – особей мужского пола объясняется  другой гипотезой, связанной с уровнем  метаболических процессов в организме, формирующем быстрый тип старения (короткожительство) и медленный тип старения (долгожительство). Мужской пол физически сильнее женского, но генетически слабее, что связано, возможно, с разной биологической значимостью полов. Считают (статистические исследования ВОЗ в 10 странах Западной Европы), что тип старения связан с Х-хромосомами: долгожительство – доминантно, а короткожительство – рецессивно. У мужчин только одна Х-хромосома, значит, если она может обеспечивать альтернативно с равной вероятностью доминантность и рецессивность, то генетическая вероятность долгожительства – 0,5 и короткожительства – 0,5. У женщин пара Х-хромосом, здесь вступают в силу законы Менделя, значит, соотношение в популяции доминантных и рецессивных фенотипов будет 3:1, то есть среди женщин вероятность встречаемости долгожителей – 0,75 и короткожителей – 0,25.

Кроме этой гипотезы существуют и другие:

более активный образ жизни  у мужчин приводит к быстрому изнашиванию  организма;

высокая устойчивость женского пола связывается с дополнительным биоритмом – экстра генитальными ритмами жизнедеятельности (связанными с колебаниями уровня половых  гормонов в период половозрелости); в связи с этим рекомендуют мужчинам создавать искусственные ритмы, например, подвергаться периодическим нагрузкам – физическим (бег, прыжки и т.д.) и даже нервным. 

6.2. Наследование, ограниченное и контролируемое  полом.

Гены, имеющиеся в кариотипе  обоих полов, но проявляющиеся преимущественно  лишь у одного пола, называются ограниченные полом. Эти гены могут быть не сцеплены с половыми хромосомами и локализованы в любой аутосомной хромосоме. Вот пример строгой ограниченности полом. Если S и s представляют собой два аллеля, выражение которых ограничено полом, то три генотипа SS; Ss; ss оказываются неразличимыми у одного пола, но дают два или три различных фенотипа у другого пола, в зависимости от того, сходна ли гетерозигота с одной из гомозигот или отличается от обеих. Различные анатомические и физиологические черты, присущие женскому полу, такие, например как ширина таза или возраст начала менструации, контролируются генами, получаемыми от обоих родителей. Такие сугубо мужские черты, как характер роста волос на лице или количество и распределение волосяного покрова на теле также контролируются генами, общими для обоих полов. Здесь следует подчеркнуть, что ограниченность полом – не то же самое, что сцепление с полом. Последний термин касается локализации генов в половых хромосомах; первый термин – проявления генов только у одного из двух полов.

Ограниченное полом наследование представляет собой крайний пример контролируемости полом. Если генотип  проявляется у обоих полов, но по-разному, принято говорить о проявлении гена, контролируемого (зависимого) полом, или модифицируемого полом.

Контролируемая полом доминантность, по-видимому, лежит в основе характера облысения. Изучение этой черты представляет существенные трудности в связи с тем, что фенотип облысения различно проявляется. Облысение может быть слабым или полным, лысина может локализоваться по-разному, проявляться в раннем или пожилом возрасте, иногда облысение связано с нарушением функции щитовидной железы или последствиями инфекционных болезней. У большинства – наследственная этиология. Признак может проявляться у обоих полов, но чаще и выраженнее проявляться у мужчин.

Основоположником изучения признаков, контролируемых полом, является Бернштейн, который проанализировал  наследование певческих голосов  у взрослых европейцев. Если вывод  – шесть различных певческих  голосов (бас, баритон, тенор, сопрано, меццо-сопрано и альт) контролируются одной парой аллелей. Более поздние  исследования показали, что тип голоса контролируется половой конституцией, начиная с периода полового созревания, находится под влиянием половых гормонов.  

6.3. Предопределение  пола у человека. 

В прошлом веке индейцы  племени Хавасупаи обладали удивительной способностью влиять на пол своих будущих детей. Сходный эффект неслучайного распределения полов известен у филиппинцев, индейцев Венесуэлы, аборигенов Австралии. Они не испытывали влияния цивилизации и практически не пользовались контрацепцией. Во Франции и Англии сразу после каждой из двух мировых войн наблюдалось странное возрастание числа мальчиков из числа новорожденных, отцы которых были солдатами. Отмечено, что профессия родителей или их заболевания могут влиять на пол детей. Например, среди детей водолазов, анестезиологов, пилотов и священников чаще встречаются девочки. Как и у мужчин, больных лимфомой Ходжкинса. У женщин с гепатитом A или шизофренией чаще рождаются дочери, чем сыновья. Существуют несколько гипотез, объясняющих, как происходит предопределение пола у человека.

Гипотеза Мартина: среди  сперматозоидов выделяют “зайцев” –  У-сперматозоиды и “черепах” – Х-сперматозоиды. У-сперматозоиды активнее, чем Х-сперматозоиды, но быстрее погибают. Если яйцеклетка готова к оплодотворению, то первыми ее оплодотворяют У-сперматозоиды, а если нет, то вероятность оплодотворения Х-сперматозоидом возрастает т.к. У-сперматозоиды быстро погибают. У молодоженов, часто занимающихся сексом, У-сперматозоиды постоянно присутствуют в половых путях женщины и оплодотворяют яйцеклетку. Спустя несколько лет ситуация меняется (когда секс становится эпизодическим) и яйцеклетки оплодотворяются более долгоживущими Х-сперматозоидами. Поэтому первые дети после свадьбы – обычно мальчики, а более поздние – девочки. Аналогично в ситуациях в семьях вернувшихся с фронта солдат.

Другая гипотеза была предложена Джеймсом (Лондонский университетский  колледж), утверждавшим, что закономерности распределения полов обусловлены  гормональными изменениями в  организме родителей. Он считает, что  повышение уровня тестостерона и  эстерогенов у обоих родителей увеличивает вероятность рождения мальчиков, а возрастание уровня гонадотропина – девочек. Предложения основаны на клинических наблюдениях: лечение бесплодия гонадотропинами у женщин приводило к рождению дочерей, а у мужчин – сыновей. Джеймс, как и Марти, считает, что при быстром оплодотворении чаще рождаются мальчики, но связывает с соотношением половых гормонов в момент зачатия. В первой половине менструального цикла до момента готовности яйцеклетки к оплодотворению уровень тестостерона и эстрогенов высок, что приводит к рождению мальчиков. Далее по циклу возрастает уровень гонадотропинов, которые обуславливают зачатие девочек.

Доминирование в поведении  и агрессивность связывают с  высоким уровнем тестостерона в  крови. Предварительные данные говорят  о положительной зависимости  между высоким социальным статусом женщины и рождением у нее  сыновей, хотя исследования по выявлению  влияния уровня тестостерона на пол  будущего ребенка не приводилось.

Третья гипотеза выдвинута  Триверсом и Виллардом (Гарвард). Они предположили, что соотношение полов у млекопитающих объясняется адаптивными механизмами (особенно у полигамных, проявляющих заботу о потомстве). Если самка ослабленная, то пол, скорее всего, будет женским (будущая самка, даже не очень сильная, сможет найти себе супруга). Если же у матери прекрасное физическое здоровье, то, скорее всего, это будет самец (сильный самец сможет иметь много детенышей, а слабый у полигамных видов часто не имеет потомства). Гипотеза была подтверждена при изучении паукообразных обезьян. В применении к человеческому обществу эта гипотеза позволяет найти определенную взаимосвязь между социальным статусом человека и полом его детей.

Мюллер (Германия) собрал данные о статистически достоверном  преобладании сыновей среди детей, рожденных в семьях с высоким  социальным статусом. Обратная тенденция  наблюдается среди людей низкого  социального положения.

Лоррен и Столковский (Франция) предложили метод, с помощью которого можно планировать пол будущего ребенка. Его суть в особом режиме питания, при котором в течение 6 недель, предшествующих зачатию, необходимо отдавать предпочтение некоторым пищевым продуктам. Им была обследована экспериментальная группа женщин, из которых 87% родили ребенка запланированного пола. Оказалось, что женщины, которые хотят иметь сыновей, должны употреблять острые продукты с повышенным содержание солей (натрия и калия). Женщины, желающие иметь дочерей, должны есть больше молочных продуктов, богатых кальцием и магнием. Женщины обязаны придерживаться установленного рациона. Те, кто уже имеет несколько дочерей, но хотят сына, должны выдержать рацион в течение 3-4 месяцев. Пока не ясно, каким образом рацион влияет на пол эмбриона.