Суспензии в аптечном производстве: номенклатура, современная технология, проблемы стабилизации

      При применении формулы Стокса нужно иметь в виду, что частицы дисперсной фазы должны быть строго шарообразной формы, абсолютно твёрдые и гладкие; кроме того, формула Стокса не отражает явлений, происходящих на границе раздела фаз, зависящих от того, являются ли вещества гидрофобными или гидрофильными.

      Поскольку устойчивость является величиной по своему значению обратной скорости седиментации, формулу Стокса можно преобразовать  и получить: 
 
 

где  U – устойчивость суспензии.

        

      Устойчивость  суспензий будет тем больше, чем  меньше радиус частиц дисперсной фазы, чем ближе значения плотности  фазы и среды, чем больше вязкость дисперсионной среды. И поэтому, чтобы повысить устойчивость взвесей, прибегают к следующим приёмам:

     - к повышению вязкости дисперсионной  среды. Это достигается путём введения ПАВ, вязких жидкостей (глицерина, сиропов), гидрофильных коллоидов, крахмала и др.; 

     - стараются как можно тоньше  диспергировать твёрдые частицы  дисперсной фазы. Это достигается  путём тщательного измельчения  вещества в ступке сначала  в сухом виде, а затем в присутствии  небольшого количества жидкости.

     При измельчении веществ в сухом  виде степень дисперсности находится  в пределах до 50 мкм, а если его  дополнительно измельчать в присутствии  воды, то размер частиц получается в  пределах 0,1 – 5 мкм.

     Необходимость прибавления жидкости объясняется  тем, что снижается твёрдость  измельчаемого вещества и, кроме того, смачивающие жидкости проникают в мелкие трещины твёрдых частиц, которые образуются при растирании вещества и оказывают расклинивающее давление, которое действует противоположно стягивающему действию вогнутого мениска, так называемому Лапласовскому давлению. Микротрещины расширяются, и происходит дальнейшее измельчение вещества. Это явление известно под названием «эффекта Ребиндера». Чем выше энергия смачивания, тем сильнее выражен расклинивающий эффект и будет лучше происходить расщепление вещества.

     Б.В.Дерягин  установил, что максимальный эффект диспергирования в жидкой среде  наблюдается при добавлении 0,4-0,6 мл жидкости на 1,0 г твёрдого вещества (40-60%).  В соответствии с этим, в  технологии лекарств существует правило  Дерягина: для более тонкого измельчения  твёрдого порошкообразного вещества жидкость берут в половинном количестве от его массы.

     Гидрофильные  вещества легче разрушаются в  присутствии воды, чем в присутствии  неполярных жидкостей. Для облегчения диспергирования гидрофобных веществ  выгоднее использовать спирт или  эфир. [4]

 

     Стабилизация  суспензий 
 

     Агрегативную  устойчивость суспензии приобретают  тогда, когда их частицы покрыты  сольватными оболочками, состоящими из молекул дисперсионной среды. Такие оболочки препятствуют укрупнению частиц, являясь для разбавленных суспензий фактором стабилизации.

     С целью повышения стойкости взвесей  гидрофобных веществ, которые на своей поверхности не образуют защитных гидратных слоёв, их следует лиофилизировать, то есть добавлять гидрофильный коллоид (стабилизатор), тем самым сообщая  им свойства смачиваемости. В качестве стабилизаторов применяют природные  или синтетические высокомолекулярные вещества: камеди, белки, желатозу, растительные слизи, природные полисахаридные комплексы, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиглюкин, твины, спены, бентониты и др. Все указанные поверхностно-активные вещества уменьшают запас поверхностной энергии в системе. Наиболее сильно проявляют защитное действие в суспензиях ВМС. Растворы этих веществ не только сами обладают большой устойчивостью, но и передают это свойство гидрофобным частицам. Стабилизирующее действие этих веществ заключается в образовании гидратных слоёв на поверхности частиц суспензии, а также в охвате этих частиц длинными цепочкообразными макромолекулами.

     Частички  суспензий могут быть стабилизированы  и добавлением электролитов, которые  создают в пограничном слое дзета-потенциал  определённого знака и величины. Возникновение дзета-потенциала в  суспензиях объясняется так же, как  и заряжение ядра мицеллы в  гидрофобном слое: адсорбция ионов  из раствора и диссоциация или  гидролиз поверхностного слоя твёрдой  фазы.

     Следует иметь в виду, что электролиты  стабилизируют суспензии только в определённых концентрациях. Если превышается концентрация электролита, то стабилизирующее действие электролита  переходит в коагулирующее. [4,5]

 

 

     

Способы приготовления суспензий

     Суспензии лекарственных веществ готовят  двумя методами: дисперсионным и конденсационным.

      В основе дисперсионного метода лежит  принцип получения определённой степени дисперсности путём измельчения  порошкообразного лекарственного вещества.

      В основе конденсационного способа –  соединение молекул в более крупные  частицы – агрегаты, характерные  для суспензий.

      При приготовлении суспензий дисперсионным  методом получаются более крупные  частицы (грубые суспензии), а при приготовлении суспензий конденсационным методом – более мелкие частицы (тонкие суспензии). [4]

 

Дисперсионный метод приготовления  суспензий 

     При изготовлении суспензий дисперсионным  методом наиболее пристальное внимание относят к измельчению лекарственного вещества, так как именно этот фактор в наибольшей степени влияет на устойчивость образующейся суспензии. При изготовлении суспензии этим методом лекарственное  вещество (твердая фаза) предварительно измельчают до мелкодисперсного состояния. Для «сухих» суспензий, представляющих собой смесь лекарственного и  вспомогательных веществ, образующих суспензию после добавления воды (в аптечных или домашних условиях), каждый ингредиент измельчают отдельно и просеивают через тонкое сито. После смешения ингредиентов во избежание  расслоения смесь вновь просеивают.[4]

     В зависимости от того, какие вещества входят в состав суспензии (гидрофильные или гидрофобные), способ диспергирования  будет различным.

     К гидрофильным веществам относят  магния оксид, цинка оксид, крахмал, белая глина, висмута нитрат основной и др. К гидрофобным – камфора, ментол, тимол, сера, фенилсалицилат и  другие аналогичные вещества.

     Суспензии гидрофильных ненабухающих веществ изготавливают методом суспендирования, или взмучивания. При суспендировании в ступку помещают твердое вещество, которое предварительно тщательно растирают в сухом виде, а затем с небольшим количеством смачивающей жидкости (по правилу Дерягина на 1 г вещества берут 0,4—0,6 мл дисперсионной среды). Полученную массу смывают остальным количеством жидкости во флакон для отпуска.

     Приготовление суспензий с гидрофобными веществами. Получить устойчивую суспензию из гидрофобных веществ простым растиранием с жидкостью не удаётся. В таких случаях гидрофобные вещества смешивают с гидрофильным коллоидом для образования на поверхности твёрдых частиц адсорбционных оболочек, придающих суспензии необходимую устойчивость.

Пример 

Rp.: Solutionis Natrii hydrocarbonatis 1 % — 150 ml

        Magnesii oxydi                                              3,0

M. D. S. По 1 ст. л. 3 раза в день. 

Для приготовления  суспензии по данной прописи отмеривают 120 мл воды дистиллированной и 30 мл 5%-ного раствора натрия гидрокарбоната. В  отдельной ступке тщательно растирают 3 г магния окиси с 1,5—2 мл раствора. Полученную массу смывают остатком раствора натрия гидрокарбоната в отпускной флакон. Флакон укупоривают, оформляют этикетками “Перед употреблением взбалтывать” и “Хранить в прохладном месте”. Так как частицы магния окиси имеют маленький размер (около 0,2—0,8 мкм) и обладают свойством гидрофильности, то агрегативно устойчивые суспензии препарата могут быть получены простым взмучиванием с водой. При этом седиментация наблюдается через 2—3 ч, однако исходная дисперсность микстуры легко восстанавливается энергичным взбалтыванием перед употреблением. 

Пример 

Rp.: Bismuthi subnitratis        2,0

        Natrii hydrocarbonatis     1,0

        Aquae destillatae          120 ml

M. D. S. По 1 ст. л. 3 раза в день. 

     В подставку отмеривают 100 мл воды дистиллированной и 20 мл 5%-ного раствора натрия гидрокарбоната. Висмута нитрат основной растирают  в ступке с 1—1,5 мл полученного раствора до получения однородной массы, которую  в дальнейшем при помешивании  пестиком постепенно разбавляют раствором  и смывают во флакон для отпуска. Метод взмучивания, как правило, используется для получения тонкой суспензии препаратов с большой  плотностью и хорошо смачивающихся  водой. Нерастворимый препарат вначале  растирают с небольшим количеством  жидкости, после чего полученную массу  разбавляют 8—10-кратным количеством  жидкости (дисперсионной среды) и  оставляют на 1—2 мин для отделения  наиболее крупных частиц. Впоследствии отстоявшуюся тонкую суспензию осторожно  сливают во флакон для отпуска. Оставшийся осадок снова растирают с жидкостью, отстаивают и осторожно сливают. Эту операцию повторяют до тех  пор, пока все вещество не превратится  в тонкую, медленно осаждающуюся суспензию. 

Пример 

Rp.: Extracti Belladonnae    0,1

        Natrii hydrocarbonatis 1,0

        Bismuthi subnitratis      2,0

        Aquae destillatae       120 ml

M. D. S. По 1 ст. л. 3 раза в день. 

     В первую очередь при изготовлении такой суспензии проверяют дозу экстракта красавки. В данном случае доза не превышена, так как высшая разовая доза внутрь составляет 0,05 г. В подставку отмеривают 100 мл воды дистиллированной и 20 мл 5%-ного раствора натрия гидрокарбоната. В полученной смеси растворяют 0,1 г экстракта красавки, процеживают. В фарфоровой ступке тщательно растирают 2 г висмута нитрата сначала в сухом виде, а затем с 1 мл приготовленного раствора. Полученную пульпу разбавляют 10 мл жидкости, смесь взмучивают и отстаивают в течение 2 мин. Готовую суспензию осторожно сливают во флакон для отпуска. Операцию взмучивания повторяют до перехода осадка в тонкую суспензию. Взмучивание дает хорошие результаты при суспендировании в водных средах основных солей висмута, окисей цинка и магния, кальция фосфата, карбоната и глицерофосфата, каолина, натрия гидрокарбоната, железа глицерофосфата, сульфаниламидов. Кроме того, этот метод может быть применен для растирания гидрофобных лекарственных веществ в невязких жирных маслах, но он практически непригоден для приготовления суспензий на касторовом масле или глицерине. Как уже было отмечено выше, устойчивость суспензий с гидрофильными веществами повышается при введении сахарного или фруктового сиропа, повышающего вязкость дисперсионной среды. В этом случае лекарственные вещества тщательно растираются с небольшим количеством сиропа, затем постепенно разбавляют остатком сиропа и водой. Стойкие суспензии гидрофобных веществ могут быть получены с помощью стабилизаторов, способных гидрофилизировать поверхность частиц суспензий и закреплять их в петлях структурных сеток. В качестве эмульгаторов суспензий гидрофобных веществ применяют природные или синтетические высокомолекулярные соединения, являющиеся одновременно и поверхностно-активными веществами. В зависимости от природы диспергируемого гидрофобного вещества берется половинное или равное количество стабилизатора. 

Пример 

Rp.: Phenylii salicylatis      3,0

        Aquae destillatae     200 ml

M. D. S. По 1 ст. л. 3 раза в день. 

     Для приготовления такой суспензии в ступке в течение 30с измельчают 3 г фенилсалицилата с 20 каплями спирта. Затем туда же вносят 3 г желатозы или другого стабилизатора (за исключением метилцеллюлозы) и 3 мл воды дистиллированной. Полученную смесь диспергируют еще в течение 60 с, затем постепенно разбавляют водой и смывают во флакон для отпуска. При использовании в качестве стабилизатора метилцеллюлозы основу сразу получают с помощью 5%-ного ее раствора, который обеспечивает возможность получения очень тонко диспергированных суспензий. Суспензии, полученные с помощью 5%-ного крахмального клейстера, неустойчивы. [5,6,7,9]