Суспензии как дисперсная система и лекарственная форма

Роль расклинивающей жидкости может  выполнять дополнительно вводимая вспомогательная жидкость, родственная  основе (во избежание расслаивания), или часть расплавленной основы или жидкий компонент мази.

Вспомогательную жидкость добавляют  обычно при концентрации твердой  фазы менее 5% общей массы мази, в  количестве ½ от массы твердой  веществ. При содержании твердой фазы 5% - 25%, лекарственные средства измельчают с частью расплавленной основы в количестве ½ от массы твердой фазы. Остальное количество основы, во избежание расслаивания, берут в нерасплавленном виде. Суспензионные мази с высокой концентрацией твердой фазы – более 25%, называются пастами, при  изготовлении для диспергирования используют расплавленную основу в количестве ½ от массы твердой фазы, затем добавляют остальную расплавленную основу и перемешивают до полного охлаждения. [1,3,8]

Пример 6.

Rp.: Resorcini 0,2

       Sulfuris praecipitati 2,0

       Lanolini anhydrici 10,0

       Vaselini 20,0

       Misce, ut fiat unguentum

       Da.Signa: Смазывать кожу стопы.

В рецепте выписана суспензионная  мазь на дифильной (абсорбционной) основе (ланолин безводный и вазелин). Сера практически не растворима в  воде, жирах и углеводородах. Резорцин очень легко растворим в воде, однако, ввиду токсического (раздражающего  действия в состав дерматологических  мазей его вводят по типу суспензии. Т.к. концентрация твердой фазы превышает 5%, то для диспергирования следует  использовать расплавленный вазелин  в количестве ½ от массы твердой  фазы.

Технология: на отдельные пергаментные капсулы на тарирных весах отвешивают 10,0 г ланолина безводного и 20,0 г вазелина. Сера выписана в большем количестве, чем резорцин, однако, сера сильно электризуется при измельчении, поэтому первой в ступке ее не измельчают. В предварительно нагретую ступку, на ручных весах отвешивают резорцин и измельчают, затем серу смешивают с резорцином, добавляют ≈ 1,1 г расплавленного вазелина и тщательно диспергируют до образования однородной пульпы. К полученной пульпе частями добавляют вазелин и ланолин безводный и перемешивают до получения однородной мази.[3]

При контроле качества суспензионных  мазей следует учитывать, что  в мазях эффект седиментации выражен  менее, чем в лекарственной форме  «суспензии», учитывая более высокую  вязкость дисперсионной среды.

Суспензионные линименты

Линименты, или жидкие мази, представляют собой жидкости или студнеобразные массы. Лекарственные вещества вводятся в линименты по тому же принципу что и в мази. Если в составе  линимента присутствуют лекарственные  вещества, нерастворимые в данной среде, то они вводятся в виде тончайших  взвесей. [9] При прописывании нескольких жидких компонентов для измельчения используют нелетучую жидкость, наименее вязкую и густую. [1]. В отличие от собственно мазей, суспензионные линименты характеризуются невысокой седиментационной устойчивостью. Для ее повышения используют загустители (аэросил) [3]

Примером таких линиментов может  служить бальзамическая мазь Вишневского.

Пример 7.

Rp.: Picis liquidae Betulae

        Xeroformii aa 3,0

        Olei Ricini ad 100,0

        M.D.S.: Мазь Вишневского

В рецепте выписана мягкая лекарственная  форма – линимент, для наружного  применения. В настоящее время  в соответствии с ФС42-1093-77 в линимент вводят 5% оксила для повышения седиментационной (кинетической) устойчивости. В целом линимент имеет состав:

        Xeroformum 3,0

        Pix liquida 3,0

        Oxylum 5,0

        Oleum Ricini 89,0

Технология: В предварительно старированную подставку отвешивают 89,0 г масла касторового. В ступку на ручных весах отвешивают 3,0 г ксероформа, измельчают и добавляют ≈ 1,5 г касторового масла, тщательно растирают до получения однородной пульпы, сдвигают с помощью скребка на край ступки, затем в ступку отвешивают оксил и смешивают его с частью масла касторового и с пульпой ксероформа. К полученной смеси частями при перемешивании добавляют оставшееся масло касторовое. В последнюю очередь дозируют деготь и перемешивают до получения однородной мази. [7] В аптеке изготавливают линимент по А.В. Вишневскому как с оксилом, так и без стабилизатора [5,8]

Суппозитории

Суппозитории – это твердые  при комнатной температуре и  расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела дозированные лекарственные формы. [2]

По типу суспензии, в виде мельчайших порошков, в суппозитории вводят вещества в случае, если для растворения  веществ требуется значительный объем воды (сульфаниламиды, кислота борная и другие) или если вещества нерастворимы в основе или в воде (висмута нитрат основной, цинка оксид, осарсол, дерматол, ксероформ и другие). [1]

К измельченному порошку (в зависимости  от основы) либо по частям добавляют  измельченное масло какао (при изготовлении способом ручного формирования), либо часть расплавленной липофильной  основы или жидкого компонента гидрофильной основы, взятых по правилу Дерягина в количестве ½ массы измельченных порошков (при изготовлении способом выливании в формы). Затем измельченную  массу смешивают с подготовленной основой.

Пример 8:

Rp.: Dematoli

        Ichthyoli ana 3,0

        Butyroli quantum satis ut fiant suppositoria numero 10.

        Da. Signa: по 1 свече в прямую кишку на ночь.

В рецепте выписаны суппозитории ректальные на липофильной основе – бутирол. Суппозитории выписаны разделительным способом для наружного применения, с веществом, не растворимым в  основе – дерматол, и вязкой жидкостью  – ихтиол. Для изготовления суппозиториев  методом выливания необходимо использовать форму, объем гнезда которой, соответствует объему 3,0 г жировой основы, так как масса одного суппозитория не указана. Проводят расчеты по количеству основы, используя прямой или обратный коэффициент замещения ихтиола и дерматола, таким образом, бутирола необходимо взять 26,12 г.

Технология: в фарфоровой чашке  расплавляют небольшое количество бутирола и готовят суспензию  с 3,0 г дерматола, затем прибавляют 3,0 г ихтиола, перемешивают  и добавляют остальное количество бутирола. Расплав тщательно перемешивают и быстро разливают в предварительно охлажденные и смазанные мыльным спиртом формы (основа жировая, поэтому смазка для формы должна быть гидрофильной для свободного извлечения суппозиторий  из гнезд формы при ее раскрытии ). Форму помещают в холодильник на 10-12 мин, затем извлекают, раскрывают форму, суппозитории подсушивают на воздухе в течение нескольких минут. [8,9]

    

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Способы стабилизации суспензий

Устойчивость суспензии зависит  от многих факторов: формы частиц, их моно- или полидисперсности, размера, величины свободной поверхностной  энергии (энергии Гиббса); вязкости среды; соотношение плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды; наличия адсорбционного слоя ПАВ и плотности электрического заряда на поверхности частиц, их потенциала (потенциал Штерна); величины межфазного натяжения, степени сродства частиц дисперсной фазы к дисперсионной среде. Для обеспечения высокой эффективности лекарственная форма «суспензии» должна обладать высокой агрегативной и кинетической устойчивостью и низкой скоростью седиментации.  [8]

Седиментационная устойчивость суспензий (способность дисперсной системы  сохранять равномерное распределение  частиц по всему объему или массе  препарата) определяется законом Стокса, согласно которому скорость седиментации прямо пропорционально квадрату диаметра частиц, разности плотностей частиц и дисперсной среды и в 18 раз пропорциональна вязкости среды [1]:

                                            

где V – скорость оседания частиц, м/с; r – радиус частиц, м; d₁ – плотность фазы, г/м³; d₂ – плотность среды, г/м³; η – вязкость среды, Па∙с; g – ускорение свободного падения, м/с².

На практике часто используют понятие  гидравлической крупности суспензии (ГКС), характеризующее скорость оседания частиц (мм/с) в неподвижной жидкой среде. В зависимости от разности плотностей частицы могут оседать  (d₁>d₂) или всплывать (d₁<d₂), или находиться во взвешенном состоянии (d₁=d₂).Подбор среды, близкой по плотности к дисперсной фазе, имеет значение при разработке новых лекарственных препаратов. [8]

Стабилизирующим фактором является и  вязкость среды, поскольку по мере ее повышения уменьшается скорость оседания частиц. По этой причине масляные суспензии более устойчивы, чем  водные. Еще большей стабильностью  обладают глицериновые суспензии вследствие высокой вязкости глицерина. Увеличить  степень вязкости жидкой фазы можно  введением сиропов, глицерина, камедей, слизей, крахмального клейстера, производных  целлюлозы, желатозы и других. Более  удобно изменить вязкость путем введения в пропись вспомогательных веществ, повышающих вязкость, - сиропа сахарного, глицерина и т.д. Однако изменить пропись рецепта может только врач. [9]

Исходя из формулы Стокса, наибольшее влияние на скорость осаждения твердых  частиц оказывает величина их радиусов. Уменьшение размера частиц вдвое  обозначает уменьшение скорости отстаивания  дисперсной фазы или увеличение устойчивости системы вчетверо, и т.д. Поэтому  для достижения устойчивости суспензий необходимо стремиться к максимальному уменьшению размера частиц [8,9]. Однако малый размер частиц обуславливает их большую удельную поверхность, что приводит к увеличению свободной поверхностной энергии (энергии Гиббса). Изменение свободной поверхностной энергии ∆G, Н∙м, выражается формулой:

∆G → ∆Sσ,

Увеличение свободной поверхности  при измельчении ведет к увеличению энергии Гиббса, которая стремясь к минимуму, будет способствовать обратной агрегации частиц. Чтобы  сохранить высокую дисперсность суспензии, нужно добиться того, чтобы уменьшение энергии Гиббса не происходило за счет уменьшения удельной поверхности (т.е. за счет агрегации, укрупнения частиц).[8]

Агрегативную устойчивость суспензии (способность противостоять укрупнению частиц и образованию агрегатов) приобретают в тех случаях, когда частицы дисперсной фазы покрыты сольватными оболочками, состоящими из молекул дисперсионной среды. Для того, чтобы на твердых частицах образовалась сольватная оболочка, дисперсионная среда должна хорошо смачивать поверхность частиц дисперсной фазы, что зависит от лиофильности суспендированного вещества. [9]

Такие гидрофильные порошки как  магния оксид, магния карбонат, кальция  карбонат, цинка оксид и т.п., взмученные воде дают достаточно агрегативно устойчивые суспензии благодаря образованию  на них упругих водных оболочек, препятствующих сцеплению частиц. Гидрофобные  частицы сами по себе не в состоянии  образовать стабилизирующую водную оболочку, а потому легко самопроизвольно  слипаются, образуя в последующей  стадии агрегаты-хлопья, которые быстро оседают. Если при коагуляции суспензий  образующие хлопья плохо смачиваются  водой, то они всплывают на поверхность воды. Такое явление получило название флокуляции. Плохое смачивание твердой фазы содействует прилипанию пузырьков воздуха, поэтому флокуляция усиливается при взбалтывании суспензии с воздухом. [4]

Для получения устойчивой взвеси гидрофобного вещества необходимо добавление стабилизаторов. К группе термодинамических (структурно-механических) стабилизаторов дисперсных систем относятся следующие вещества: диспергаторы, загустители, структурообразователи, ПАВ, т.е. те вещества, способные повышать агрегативную и седиментационную устойчивость. Из большого многообразия веществ этой группы наибольшего внимания заслуживают ПАВ благодаря полифункциональности [4,8].

Механизм стабилизирующего действия ПАВ обусловлен их способностями [2]:

1) адсорбироваться на поверхности  твердых частиц, ориентируясь определенным  образом;

2) снижать межфазное натяжение  на границе раздела фаз и,  соответственно, поверхностной энергии  (энергии Гиббса), так как ∆G = ∆Sσ; ∆G → min, если σ → min;

3) образовывать защитную пленку (моно- или полимолекулярный слои); сольватный слой; двойной электрический  слой (в случае ионогенных ПАВ)

4) повышать вязкость.

В качестве стабилизаторов суспензий используют неионогенные ПАВ (например, крахмал, микробные полисахариды, спены, твины и т.д.), ионогенные ПАВ, из них чаще используются анионоактивные (камеди, соли альгиновой кислоты, мыла) и амфотерные (желатоза).

Наибольшее предпочтение отдают неионогенных ПАВ, которые малочувствительны  к изменению рН, способны проявлять  свои свойства в любой среде, как  правило, биологически безвредны.[8]

Для стабилизации суспензий ПАВ  должны добавляться в оптимальных  количествах, значения которых, приведены  в справочных материалах.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пути совершенствования изучаемого вопроса

В настоящее время перспективным  является изготовление «сухих суспензий» (в виде порошков или гранул), представляющие смесь лекарственных веществ  со стабилизатором, иногда с добавлением консерванта. Сухие суспензии удобны для транспортировки, могут сохраняться длительное время.[8]

Основными тенденциями совершенствования  фармацевтических суспензий является так же повышение устойчивости и пролонгированное действие лекарственных средств, которые входят  данную лекарственную форму. К основным направлениям совершенствования суспензий относятся:

- поиск новых стабилизаторов, консервантов;

- внедрение инструментальных методов оценки качества;

- разработка средств малой механизации;

- внедрение инструментальных методов  оценки качества

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список литературы

1. Гаврилов, А.С. Фармацевтическая  технология. Изготовление лекарственных  препаратов: учебник / А.С. Гаврилов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 624с. 

2. Государственная фармакопея  СССР: Вып.2. Общие методы анализа  / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989.- 400с.

3. Курс лекций по фармацевтической технологии: Учеб. пособие / проф. Н.А. Пулина, проф. И.В. Алексеева, доц. И.А.  Липатникова и др. - Пермь, 2012. - 252с.