Трансдермальные терапевтические системы

Трансдермальные терапевтические системы

Введение

Анализ имеющихся в литературе сведений о роли лекарственной формы в современной фармакотерапии свидетельствует о том, что успешно подобранные лекарственные формы позволяют максимально использовать действие лекарственных средств при минимальных побочных эффектах. Наиболее предпочтительными в настоящее время являются интраназальный и трансдермальный пути введения лекарственных средств.

В последние годы наибольшее распространение и коммерческий успех среди различных систем доставки лекарственных веществ получили - трансдермальные терапевтические проводящие системы.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) - это дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в виде пластырей или плёнок. ТТС - это системы с контролируемым высвобождением, которые способны непрерывно подавать в организм ЛС, со скоростью, создающей в кровотоке постоянный уровень концентрации ЛС, близкий к минимальному терапевтическому уровню. По своей структуре трансдермальная терапевтическая система представляет собой пластырь. Пригодность лекарственного вещества для использования в форме ТТС определяется несколькими факторами, основным из которых являются его физико-химические свойства, обеспечивающие способность проникать через кожу в терапевтических дозах.

Для некоторых лекарств трансдермальная доставка является единственным способом введения. Для некоторых - альтернативой парентеральному и пероральному введению. Причем альтернативой весьма привлекательной. Хотя бы потому, что в сравнении с пероральным приемом трансдермальное введение обеспечивает более быстрое действие препарата и помогает избежать проблем, связанных со снижением его активности в результате первого пассажа и желудочного метаболизма. Мало того, при таком введении появляется возможность снизить частоту назначения лекарства, уменьшить необходимые дозы и при этом избежать колебаний его концентрации в крови, а при развитии нежелательных реакций - немедленно прекратить лечение. К тому же трансдермальное введение намного удобнее для пациентов. Особенно страдающих хроническими заболеваниями, требующими постоянного медикаментозного лечения. Однако, несмотря на все преимущества трансдермальных пластырей, обеспечивающих необходимый эффект путем проникновения действующего вещества через неповрежденную кожу, в России таких лекарственных форм очень мало, в основном, их производят во Франции, Германии, Японии, Швеции.

1. Достоинства и недостатки  трансдермального пути ввведения

По сравнению с традиционными лекарственными формами трансдермальные терапевтические системы обладают следующими преимуществами:

· быстрое наступление системного действия по сравнению с пероральным введением;

· возможность защиты лекарственного вещества от разрушения в желудочно-кишечном тракте;

· отсутствие раздражающего действия на ЖКТ;

· возможность продлить срок действия лекарственных веществ, имеющих малое время полураспада;

· позволяют уменьшить колебания концентрации лекарственных веществ, снижая тем самым риск развития побочных эффектов;

· безболезненное введение, которое может быть прервано в любой момент;

· снижение риска передозировок;

· облегчение лечения детей и больных в бессознательном состоянии;

· безопасность лечения, так как вся доза находится вне организма.

· экономичность (целенаправленное использование лекарственных субстанций позволяет снизить необходимое их количество в 100 (иногда - в 1000 раз) при сохранении эффекта, что делает лечение дешевле, а уникальные препараты - доступнее).

Вместе с тем, существуют и ограничения в применении ТТС:

· возможно раздражение или контактная сенсибилизация кожи, причиной которых является неблагоприятное взаимодействие активных или неактивных компонентов системы с кожей.

· необходимо больше времени для начала действия лекарственного препарата по сравнению с инъекционными формами.

· только небольшой процент лекарственных веществ может проникнуть в кожу из пластыря. Это означает, что лишнее количество лекарственного вещества должно быть изготовлено и введено в систему, что приводит к увеличению стоимости системы.

· трансдермальная система доставки лекарственных препаратов может быть использована только для достаточно сильнодействующих лекарств, требующих небольших доз, и для веществ, обладающих определенными физико-химическими свойствами, для проникновения в кожу в терапевтически эффективном количестве.

2. Механизм проникновения  лекарственных веществ через  кожу

Рис. 1. Схема строения кожи. I - эпидермис; II - дерма; III - подкожная основа; 1 - базальный слой эпидермиса; 2 - шиповатый слой; 3 - зернистый слой; 4 - блестящий слой; 5 - роговой слой; 6 - базальтовая мембрана; 7 - сосочковый слой; 8 - сетчатый слой

 

Механизм проникновения экзогенных веществ через кожу является сложным, многообразным процессом, который связан со сложным морфологическим строением кожи (рис. 1). Кожа является полифункциональным мембранным образованием. И в настоящее время уже нет сомнений, что она весьма доступна к действию лекарственных средств и позволяет использовать комбинированное воздействие на различные участки тела больного [1,2,7]. Лекарственные вещества проникают в организм через кератиновый слой кожи путем абсорбции, частично через волосяные фолликулы и сальные железы, растворяясь в воде и жирах, подвергаясь при этом сложным физико-химическим изменениям. Неповрежденный кератиновый слой выступает в роли депо, из которого лекарственные препараты проникают глубже в кожу.

Таким образом, основным путем проникновения в кожу экзогенных продуктов является роговой слой. Через волосяные фолликулы, протоки сальных и потовых желез, что составляет менее 1% поверхности кожи, проходит от 0,01% до 0,1% от веществ, проходящих через роговой слой.

Установлено, что через неповрежденную кожу проникают: кислота борная, железа хлорид, натрия хлорид, калия сульфат, кальция хлорид, йод, кортикостероиды, эфирные масла, касторовое, подсолнечное масла, витамины, алкалоиды растительного происхождения, синтетические антисептики, анальгетики, антигистамины, фенол, резорцин и ряд других химических веществ. Динитрохлорбензол проникает в кожу трансэпидермально и трансфолликулярно. Роговой слой кожи не проницаем для солей никеля, меди, а кобальт проникает через все ее слои. Среди благородных металлов самую высокую проникающую способность показал родий; ниже она была у палладия и самая низкая - у платины.

Существует множество факторов, изменяющих физико-химическое состояние кожного покрова и влияющих на его проницаемость для различных веществ:

· состояние водно-липидной пленки кожи;

· генетические и гормональные отличия;

· характер контактирующих веществ;

· использование пенетраторов (ускорителей всасывания);

· клеточная поверхность и реакция клетки;

· внешние факторы (УФ - облучение, климатические условия и др.);

· механическое повреждение кожи.

С учетом указанных факторов, в настоящее время введение лекарственных веществ через кожу и слизистую используется для оказания, как местного, так и резорбтивного воздействия в различных отраслях медицины: дерматологии, стоматологии, офтальмологии, гинекологии, кардиологии и др.

Для увеличения степени проникновения лекарственных веществ через кожу в последнее время изучаются различные факторы: аппликации нефти, мазута и УФ-облучения, применение диметилсульфоксида в сочетании с сосудорасширяющими средствами, модификация (в частности, стероидов), высокая степень липофильности лекарственных веществ является идеальным для их проникновения в верхние ороговевшие слои кожи.

В состав ТТС могут быть введены вещества, которые отвечают следующим требованиям:

· хорошая проницаемость через кожу (т.е. молекула вещества должна иметь сродство и к гидрофобному роговому слою, и к гидрофильной дерме),

· нейтральность молекул (т.к. заряд может препятствовать ее продвижению через гидрофобную среду),

· достаточная растворимость в гидрофобной и гидрофильной среде,

· молекулярная масса не должна превышать 500 Дальтон,

· высокая эффективность в небольших дозах,

· хорошая совместимость с кожей,

· пригодность для профилактического, длительного терапевтического применения или заместительной терапии

Таким образом, все ТТС, работают по принципу пассивной диффузии. Биологически активные соединения проникают через кожу или слизистую оболочку благодаря градиенту концентрации по обе стороны полупроницаемой мембраны, в качестве которой, в данном случае, выступает кожа (или слизистая).

3. Строение трансдермальных  терапевтических систем

Трансдермальная терапевтическая система - это дозированная лекарственная форма, представляющая собой небольшого размера пленку диаметром 1,8 см и площадью 2,5 см2. ТТС в основном выпускаются в форме пластырей, соответственно они должны отвечать параметрам, характерным для пластырей. Они должны обладать хорошей липкостью, плотно прилегать к коже и не раздражать ее. В составе трансдермальных терапевтических систем есть основа и лекарственное вещество.

Согласно характеристике данной в зарубежных фармакопеях, ТТС, как правило, состоят из следующих основных компонентов:

· Полимерный матрикс / Резервуар активных веществ. Полимеры являются основой пластыря, именно они контролируют процесс высвобождения активных ингредиентов. В настоящий момент используются натуральные полимеры (производные целлюлозы, хитозан и т.д.) и синтетические полимеры (полиакрилат, полипропилен и т.д.)

· Активные вещества - в зависимости от поставленной задачи могут быть разнообразными. Так в антицеллюлитных системах используется L-карнитин и кофеин, для достижения противоотечного эффекта экстракты водорослей и растений, для повышения упругости кожи и омолаживающих эффектов эластин, аминокислотные и пептидные комплексы.

· Энхансеры - повышают проходимость рогового слоя, взаимодействуя со структурными компонентами эпидермиса (протеинами, липидами).

· Адгезивный слой - обеспечивает тесный контакт между трансдермальной системой и поверхностью кожи. Он должен хорошо прилипать и держаться, но при этом легко сниматься, не причиняя травмы коже. Для этой цели широко используют полиакрилаты и силикон.

· Ламинат - должен обладать высокой гибкостью, пропускать кислород и не мешать испарению влаги. Из материалов предпочтительны винил, полиэтилен и полиэстер.

· Защитный слой - удаляется непосредственно перед нанесением трансдермального пластыря на кожу.

Рис. 2. Схема строения трансдермальных транспортных систем

ТТС делят на две группы: матричные и мембранные.

Мембранные ТТС состоят из непроницаемой подложки, резервуара с лекарственным веществом, мембраны, регулирующей высвобождение лекарственного средства и адгезивного (клейкого) слоя. Лекарственное вещество находится в резервуаре в виде суспензии в жидкости или геле. Резервуар располагается между непроницаемой подложкой и мембраной из пористой полимерной фольги, которая определяет скорость высвобождения лекарственного вещества.

1. Системы, ограниченные мембраной (так называемая система «равиоли»).

В системах этого типа резервуар лекарственного вещества заключен в плоскую камеру, произведенную из непроницаемой для вещества подложки и полимерной мембраны, ограничивающей скорость высвобождения. Молекулы вещества могут проникать только через эту полимерную мембрану, которая может быть микропористой или сплошной. На внешней поверхности мембраны может быть нанесен тонкий слой гипоаллергенного адгезивного полимера, совместимого с лекарственным веществом (например, силиконовый или полиакриловый клей), для обеспечения плотного контакта системы с кожей. Скорость высвобождения лекарственного вещества из подобной системы может быть подстроена путем изменения состава полимера, коэффициента проницаемости и толщины ограничивающей скорость высвобождения мембраны и адгезива (рис. 3). Примерами трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицерин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Transderm-Nitro (Ciba), скополамин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Transderm-Scop (Ciba), клонидинсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Catapres (Boehringer Ingelheim).

Рис. 3 ТТС, ограниченная мембраной

 

В матричных ТТС лекарственное вещество помещается в матрицу, состоящую из геля или полимерной пленки. Высвобождение лекарственного вещества из такой системы определяется его диффузией из материала матрицы.

2. Адгезивные системы, контролируемые  диффузией.

В этом случае резервуар лекарственного вещества формируется путем прямого диспергирования лекарственного вещества в адгезивном полимере и его последующего распределения путем отливки по плоскому листу непроницаемой для лекарственного вещества подложки. Для производства адгезивной системы высвобождения лекарственного вещества, контролируемой диффузией, на поверхность подложки наносятся слои не содержащего лекарственного вещества, ограничивающего скорость высвобождения адгезивного полимера постоянной толщины. Примерами трансдермальных терапевтических систем такого типа служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Deponit (Pharma-Shwartz) и содержащие изосорбида динитрат трансдермальные терапевтические системы, такие как лента Frandol (Toaeiyo). ТТС Deponit, матричная система, выполненная в виде полимерной пленки из полиизобутилена и смолистого вещества, которая нанесена на фольгу-подложку. Матрица состоит из 7-ми слоев. Каждый слой содержит различную концентрацию нитроглицерина, адсорбированного на лактозе, что позволяет поддерживать активную концентрацию в крови длительное время.

3. Системы дисперсионного типа  с наполнителем.