Трансдермальные терапевтические системы

В системах такого типа резервуар лекарственного вещества формируется путем приготовления гомогенной взвеси лекарственных веществ в гидрофильном или липофильном полимерном наполнителе. После этого полимер, содержащий лекарственное вещество, выплавляют в форме диска с определенной площадью поверхности и толщиной, который затем наклеивается на закупоривающую пластину в камере, сделанной из непроницаемого для лекарственного вещества материала. Адгезивный полимер распределяется по окружности, образуя клейкую полосу на диске с медикаментом. Примерами таких трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицерин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Nitro-Dur (Key Pharmaceuticals). (рис. 4)

Рис. 4. ТТС Nitro-Dur

В системе Nitro-Dur нитроглицерин адсорбирован на лактозе и диспергирован в гидрогеле, состоящем из воды, глицерина, ПВС и ПВП.

4. Микрорезервуарные системы.

В системах такого типа резервуар лекарственного вещества формируется путем приготовления суспензии частиц лекарственного вещества в растворе водорастворимого полимера, а затем приготовления гомогенной взвеси в липофильном полимере с использованием высокой силы механического перемешивания, в результате чего формируется большое количество не подверженных выщелачиванию микроскопических сферических резервуаров лекарственного вещества. Термодинамически нестабильная взвесь быстро стабилизируется путем немедленного сшивания полимера на месте, в результате чего формируется полимерный диск с лекарственным веществом, который имеет постоянную площадь поверхности и фиксированную толщину. В полученной трансдермальной терапевтической системе диск с медикаментом находится в центре и окружен клейкой полосой. Примерами таких трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Nitrodisc (Searle). ТТС Nitrodisc характеризуется большим количеством микровключений из смеси нитроглицерина и лактозы в водном растворе ПЭГ-400. Размер включений составляет от 10 до 200 мкм. Они запрессованы в матрицу из полимерного кремнийорганического соединения.

В середине 90-х годов были разработаны ТТС принципиально нового типа действия. Так, ТТС американской фирмы Drug Delivery Systems, названной «Powerpatch». Система представляет собой пластырь, площадью 70 см2, содержит два, изолированных друг от друга резервуара для действующего вещества. Один из резервуаров присоединен к катоду, а другой - к аноду. При нанесении системы на кожу под действием электрического тока происходит высвобождение лекарственного вещества. В этом случае повышается биодоступность лекарственной формы, так как электроток повышает проницаемость ороговевшего слоя кожи.

Специалистами фирмы Thera Tech (США) и Ciba Corporation разработана система трансдермальной доставки лекарственных веществ, не обладающих способностью проникать через кожу. Эта система представляет собой многокамерную конструкцию, в которой резервуар с лекарственным веществом отделен от активатора перегородкой, не проницаемой для обоих компонентов. Система активизируется непосредственно потребителем посредством нажатия на эту перегородку, которая разрушается. В результате этого лекарственное вещество смешивается с активатором, превращаясь в активную форму, способную проникать через кожу.

В отечественной фармакопее отсутствуют как общая, так и частные статьи на ТТС, что весьма затрудняет исследования в этом актуальном для фармации и медицины направлении. ТТС перспективны в онкологии, а также для лечения астмы, при контрацепции, для гормонозависимой терапии, для местной и даже общей анестезии. Отечественные трансдермальные системы представлены на фармацевтическом рынке России такими фирмами как «Биотехнология», «Алтай федеральный центр НПЦ», НПЦ «Лекбиотех» и то всего с одним наименованием каждая. Зарубежные трансдермальные терапевтические системы, в свою очередь, представлены такими фирмами как «Schwarz Pharma», «Janssen Pharmaceutica N.V.», «Schering», «Rhone-Poulenc Rorer», «SmithKline Beecham Consumer Healthcare», «Ciba-Geigy», «Searle», «Schering-Plough», «Rugby», «Novartis Pharma Services», «Grunenthal» и др. с достаточно широким ассортиментом трансдермальных пластырей, приносящих им огромный коммерческий успех.

4. Технология и способы  приготовления трансдермальных  терапевтических систем

Технология получения ТТС различных типов осуществляется с учетом оценки органолептических, структурно-механических показателей систем, а также параметров высвобождения действующих веществ из полученных при различных технологических условиях ТТС.

В качестве подложки, на которой крепится вся система, используются ткани, бумага, полимерные пленки, металлизированные покрытия, т.е. вещества, непроницаемые для лекарственных веществ и воды. Резервуар, т.е. слой, в котором находится действующее вещество, состоит из носителя, в качестве которого используют различные полимерные материалы. В качестве веществ, способствующих растворению лекарственных веществ, применяют этанол, воду очищенную, диметилсульфоксид, метиловый эфир этиленгликоля, глицеринмоноолеат или церинтриолеат.

В качестве мембран применяют различные полимерные пленки, способствующие дозированному выходу лекарственного вещества из резервуара и ткани, полученные из полипропилена, сополимера этилена винилацетата, блоксополимеров, силиконовые смолы и другие, например диализная мембрана из синтетически модифицированной целлюлозы. Они применяются с лекарственными веществами, проникающими через кожу в общий кровоток. Лекарственные вещества диффундирует через оболочку, эпидерму и, естественно, через кожу в кровяное русло. Таким образом, лекарственное вещество поступает постепенно, уменьшается его побочное действие.

В качестве промоторов пенетрации, способствующих проникновению активных лекарственных средств или других биологически активных веществ через кожу, используется высокодисперсный диоксид кремния, предпочтительно в форме Aerosil®200 и / или Aerosil®972. Такой пластырь может быть выполнен в виде матриксной системы или мембранной системы с резервуаром. Содержание высокодисперсного диоксида кремния в адгезивном слое пластыря может составлять 0,1-10 мас.%, предпочтительно 2-5%. Дополнительно используют этанол (преимущественно) или олеиновую кислоту (5-10%); также могут быть использованы и другие известные ускорители пенетрации: 1,2 - пропандиол, полиэтиленгликоль, ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты, их эфиры и соли, сульфоксиды и прочие соединения.

Биологически активные агенты в такой ТТС могут быть разнообразными лекарственными средствами, применяемыми для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, для заместительной гормональной терапии, для лечения эпилепсии, болезни Паркинсона, болевых симптомов, расстройств памяти, никотиновой зависимости и других заболеваний. Пригодными биологически активными агентами могут быть, например, антихолинергические и антигистаминные средства, нейролептики, антидепрессанты, анальгетики, симпатомиметики, антикоагулянты, кардиоваскулярные препараты и прочие лекарственные средства.

Однако использование высокодисперсного диоксида кремния (аэросила) может привести к неблагоприятным последствиям, связанным с обезвоживанием (высушиванием) кожи. Кроме того, установленная способность аэросила ускорять проникновение через кожу лекарственных средств дополняется использованием известных промоторов пенетрации, например этанола, который также может оказывать и побочное отрицательное воздействие на кожу, что существенно ограничивает широкий спектр специфической активности ТТС.

Так же используется водорастворимое биологически активное кремнийорганическое соединение формулы [-Si(СН3)2-O-СН2-СН(ОН) - СН2-O-] n, где n>1, полученное при нагревании глицерина с диметилдиэтоксисиланом или гексаметилдисилазаном с последующей ректификацией.

Образующийся первоначально циклический продукт спонтанно полимеризуется при хранении, превращаясь в поли (диметил-1,1'-сила-1-диокса - 2,6 - гексанол-4). Это соединение нетоксично и обладает рядом терапевтических свойств: стимулирует формирование соединительной ткани, проявляет противовоспалительную, регенерирующую и протекторную активность, способно проникать через кожу и способствует трансдермальной проводимости лекарственных средств. Однако, в качестве недостатков можно отметить возможность полимеризационных превращений при хранении, а также гидролитического расщепления и последующей конденсации с образованием неактивных силоксановых полимеров, что снижает терапевтическую эффективность ТТС.

Применяются также глицераты кремния, обладающие транскутанной проводимостью медикаментозных средств, и глицерогидрогели на их основе состава Si(С3Н7O3)4·x С3Н8О3·у Н2O. Глицераты кремния получают взаимодействием тетраэтоксисилана с избытком глицерина в присутствии катализатора - тетрабутоксититана; глицерогидрогели образуются при взаимодействии глицератов кремния с водными растворами электролитов. Полученные соединения нетоксичны, проявляют высокую пенетрирующую активность, обладают местным антимикробным действием различной степени выраженности и могут быть использованы как в виде самостоятельных средств для местного применения, так и в качестве физиологически активной основы трансдермальных терапевтических систем с возможным широким спектром применения в медицине. Однако невысокое содержание кремния в составе средства, особенно в гидрогелях, недостаточно для проявления выраженного самостоятельного лечебного эффекта. Введение метильных групп в молекулярную структуру глицератов кремния положительно сказывается как на транскутанной активности соединений, так и на активизации их ранозаживляющего и регенерирующего действия, так как приводит к увеличению количественного содержания кремния и, кроме того, замедлять процессы гидролиза и связывания кремния в неактивную дисперсную фазу (при образовании гидрогелей). Введение метильных групп, кроме того, повышает липофильность молекулы, что способствует трансмембранному переносу кремния через билипидный слой клеточных мембран, т.е. усиливает транскутанную активность.

Макромолекулярные терапевтические системы являются своеобразной лекарственной формой пролонгированного действия. В основе их функционирования лежат относительно невысокие скорости диффузии. Для решения проблемы пролонгации действия лекарственного вещества использованы 2 подхода. Первый заключается в том, что уменьшение диффузии низкомолекулярного лекарственного вещества достигается путём химического связывания его с макромолекулой носителя. В этом случае увеличение времени лечебного воздействия на организм лекарственного вещества определяется медленной диффузией макромолекулы и связанных с ней молекул лекарственного вещества. Второй подход - регулирование диффузии активного вещества путём включения в полимерную полупроницаемую оболочку, который широко принят в области создания препаратов продлённого действия.

Примером состава основы, используемой для получения матриксных ТТС является желатиновая основа следующего состава (табл. 1).

Таблица 1. Состав желатиновой основы матриксной ТТС на 100 г

Совершенно новая технология изготовления трансдермальных пластырей предложена компаниями «Hewlett-Packard» и ирландским производителем медицинского оборудования «Crospon». Разработанный ими трансдермальный пластырь оснащен микроиглами, проникающими в верхний слой кожи (аналогичная технология используется в картриджах струйных принтеров). Использование этой технологии существенно уменьшает дискомфорт, по сравнению с традиционными подкожными иглами, позволяет расширить спектр вводимых через кожу фармацевтических и биологических препаратов, отчасти решает проблему утилизации использованных металлических игл. Пластырь позволяет вводить лекарство в верхний слой кожи пациента и точно контролировать дозировку и время введения. Кроме того, он содержит информацию о том, какие лекарства и в каких дозах были получены пациентом ранее, об активационных механизмах и внутренних механизмах предотвращения негативных последствий взаимодействия различных лекарств. В настоящее время ряд фармацевтических компаний на основе этой технологии разрабатывают пластыри для вакцинации.

5. Примеры и актуальность использования ТТС при лечении различных заболеваний

Сердечнососудистые лекарства.

Терапия стенокардии и гипертонии обычно длится в течение многих лет. При лечении этих заболеваний очень важна комплаентность пациентов, поэтому трансдермальные формы лекарств столь необходимы. Нитроглицерин используется уже более века, но его короткий период полувыведения требует частого назначения. Трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 12-14 ч.

Другим сердечнососудистым препаратом в форме ТТС является клонидин (клофелин), который используется для терапии мягкой / умеренной гипертонии. Оральное назначение клонидина требует 2-3-разового приема, а его трансдермальная форма позволяет назначать один пластырь на 7 дней. Также ТТС позволяет поддерживать равномерную дозировку в плазме крови в течение 7 дней, в то время как при оральном приеме концентрация меняется «пилообразно». В России клонидин в форме ТТС пока не применяется.

Заместительная гормональная терапия.

Для заместительной гормональной терапии используются два лекарственных препарата - эстрадиол и тестостерон. Эстрадиол используется для терапии симптомов, связанных с менопаузой. При оральном назначении эстрадиола большая его часть превращается в печени в малоактивный метаболит - эстрон. Трансдермальная доставка эстрадиола поддерживает желательный физиологический уровень баланса эстрадиола / эстрона. К тому же при использовании этой формы препарата концентрация его в крови составляет 1/6 часть от введенной дозы, в отличие от 1/20 концентрации при оральном приеме. ТТС с эстрадиолом может высвобождать эстрадиол до 7 дней.