Химический анализ лекарственных веществ

Кроме того, при нейтрализации солей растворами щелочей выделяются органические основания в виде белого осадка с определенной температурой плавления.

Методы  количественного определения соединений основного характера и их солей

 

Ацидиметрия в неводных средах

 

Классическим унифицированным  методом количественного определения  веществ слабо основного характера  и их солей является ацидиметрия в неводных средах. Титрование выполняют, используя в качестве кислотного растворителя для усиления слабых основных свойств безводные уксусную и муравьиную кислоты, уксусный ангидрид и их смеси. Титрантом служит 0,1 м/л раствор хлорной кислоты, а индикатором – раствор кристаллического фиолетового. Растворы титранта и индикатора готовят в безводной уксусной кислоте. Аналогично протекает определение и солей органических оснований, но в случае солей галогеноводородных кислот добавляют ртути (II) ацетат, для подавления диссоциации галогеноводородных кислот.

 

Механизм происходящих процессов сводится к следующему. Слабое органическое основание при растворении в безводной уксусной кислоте, принимая протон, становится более сильным основанием.

При растворении титранта хлорной кислоты в уксусной кислоте последняя проявляет свойства основания, принимая протон от хлорной кислоты, которая выступает в роли кислоты, при этом образуются перхлорат-анион и катион-ацетоний.

В процессе титрования две  ионные пары взаимодействуют: катион ацетония нейтрализует ацетат-анион с образованием двух молекул уксусной кислоты, а перхлорат-анион взаимодействует с катионом основания с образованием соли – перхлората соответствующего основания.

 

 

f=1/n, где n – количество атомов азота основного характера в молекуле определяемого соединения. Расчетная формула прямого титрования или прямого титрования с учетом контрольного опыта.

 

 

В случае конкретного лекарственного средства (дикаина) реакция записывается следующим образом:

 

 

 

 

 

 

Ацидиметрия в водных и спиртоводных средах

 

Органические основания  с сильными основными свойствами (например, кодеин) в водных или спиртоводных средах можно титровать растворами сильных кислот, например, хлороводородной или серной кислотой. Наиболее часто используемые индикаторы: метиловый оранжевый и метиловый красный. Метод основан на реакции образования прочных простых солей органических оснований и минеральных кислот.

f и расчетные формулы аналогичны ацидиметрии в неводных средах:

 

Алкалиметрический метод, основанный на реакции нейтрализации

 

Соли слабых органических оснований и сильных кислот можно  определять алкалиметрическим методом. Титрантом служит раствор натрия гидроксида, индикатором – фенолфталеин. Для предупреждения взаимодействия высвобождающегося основания с индикатором, добавляют органический растворитель (хлороформ, реже эфир), извлекающий основание.

Этот метод используется для анализа сложных лекарственных форм.

f, расчетные формулы аналогичны предыдущему методу.

 

Аргентометрические  методы

 

Аргентометрические методы применяются для количественного  определения солей органических оснований и галогеноводородных кислот.

Метод прямого титрования по Мору не рекомендуется применять в этих случаях, так как соли при растворении в воде образуют слабокислую среду, ведущую к растворению осадка серебра хромата, возникающего в конечной точке титрования. О методах Фольгарда и Фаянса рассказано в соответствующем разделе. Здесь приводится только химическое обоснование методов.

Метод Фольгарда

AgNO₃ + NH₄CNS ® AgCNS¯ + NH₄NO₃

3NH₄CNS + FeNH₄(SO₄)₂ ® Fe(CNS)₃ + 2(NH₄)₂SO₄

Метод Фаянса

 

Меркуриметрический  метод

Для солей органических оснований и галогеноводородных кислот может быть рекомендован меркуриметрический метод, изложенный в соответствующем разделе.

Здесь приводится только химическое обоснование.

 

Глава 3. Методы исследования соединений, содержащих первичную и вторичную ароматическую  аминогруппу, ароматическую нитрогруппу

 

Первичная ароматическая  аминогруппа – это группа –NH₂, связанная с ароматическим радикалом:

Первичную ароматическую аминогруппу  содержат производные п-аминобензойной кислоты (анестезин, новокаин и другие), сульфаниламиды (стрептоцид, сульфацил-натрий, норсульфазол и другие), производные п-аминосалициловой кислоты (натрия пара-аминосалицилат).

Ряд лекарственных веществ образуют соединения с первичной ароматической  аминогруппой при гидролитическом  разложении: производные п-аминофенола (парацетамол и другие), бензодиазепина (нозепам, феназепам и другие).

Небольшое количество соединений содержат вторичную ароматическую аминогруппу (дикаин и другие).

К этой же группе можно отнести  соединения с ароматической нитрогруппой (левомицетин, нитроксолин и другие) после восстановления ее до первичной ароматической аминогруппы:

Соединения с первичной ароматической  аминогруппой имеют определенные особенности  строения, накладывающие отпечаток  на химические свойства.

Электронная пара азота первичной  аминогруппы находится в сопряжении с p-электронами ароматической системы, это приводит к перераспределению электронной плотности и активации бензольного кольца в орто- и пара-положениях. Смещение электронной плотности с атома азота приводит к снижению его основности; поэтому ароматические амины являются слабыми основаниями.

На основе свойств первичной  ароматической аминогруппы и  связанного с ней ароматического радикала в анализе используют следующие  реакции:

− реакции диазотирования с последующим азосочетанием (реакция образования азокрасителя);

−   реакции галогенирования;

                −   реакции конденсации;

−   реакции окисления.

Методы идентификации

 

Для идентификации соединений с  первичной ароматической аминогруппой используется реакция образования  азокрасителя. В основе реакции диазотирования лежит реакция  взаимодействия ароматического амина с натрия нитритом в кислой среде. В результате образуются бесцветные или слабо-желтого цвета соли диазония.

Полученные диазосоединения реагируют  со слабощелочными растворами фенолов ( b-нафтол, резорцин и другие). При этом образуются азокрасители вишнево- или оранжево – красного цвета.

Для идентификации соединений с первичной ароматической аминогруппой используется реакция образования  оснований Шиффа. При взаимодействии в кислой среде с ароматическими альдегидами первичные ароматические амины образуют основания Шиффа. Полученные продукты имеют желтую, оранжевую или красную окраску в зависимости от природы используемых альдегидов.

Реакции галогенирования, в частности, бромирования бромной водой, основанные на реакции электрофильного замещения атомов водорода бензольного кольца на галоген, могут быть использованы для идентификации первичных ароматических аминов. В результате образуются аморфные осадки белого или желтого цвета и происходит обесцвечивание бромной воды.

 

Механизм реакции окисления  может быть различным. Рассмотрим один из примеров идентификации парацетамола.

 

 

 

Методы количественного  определения

 

Метод нитритометрии

 

Нитритометрический метод количественного  определения веществ с первичной ароматической аминогруппой основан на реакции диазотирования. Титрование проводят в кислой среде в присутствии калия бромида как катализатора, при пониженной температуре и медленном добавлении титранта – натрия нитрита. Охлаждение реакционной смеси позволяет избежать потерь азотистой кислоты и предотвратить разложение соли диазония.

Индикацию конечной точки титрования можно производить с помощью:

1) внутренних индикаторов (тропеолина 00 или его смеси с метиленовым синим, нейтральным красным);

2) внешнего индикатора –  иодкрахмальной бумаги;

       3) потенциометрически.

f=1, расчетные формулы прямого титрования или прямого титрования с учетом контрольного опыта.

В случае соединений со вторичной  ароматической аминогруппой проводят реакцию нитрозирования, условия титрования аналогичны предыдущему определению.

 

Броматометрический  метод

 

Метод не является фармакопейным, но используется в случае необходимости при анализе сложных лекарственных форм.

Вторым методом количественного  определения, применяемым для веществ  с первичной ароматической аминогруппой, является обратный броматометрический метод. Он основан на реакции электрофильного замещения атомов водорода ароматического кольца на бром, выделяющийся в результате реакции титранта калия бромата с калия бромидом в кислой среде.

KBrO₃ + 5KBr + 6HCl ® 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

 

 

Затем избыток брома определяют иодометрически.

 

Br₂ + KI ® I₂ + 2KBr

I₂ + 2Na₂S₂O₃ ® 2NaI + Na₂S₄O₆

 

f=1/4, расчетные формулы обратного титрования или обратного с учетом контрольного опыта.

 

 

 

Глава 4. Методы исследования соединений, содержащих

фенольный гидроксил

 

Фенольный гидроксил Ar-OH – это гидроксил, связанный с ароматическим радикалом.

Фенольный гидроксил содержат лекарственные  вещества группы фенолов (фенол, тимол, резорцин и другие); фенолокислот и их производных (кислота салициловая, фенилсалицилат, салициламид и другие); производные фенантренизохинолина (морфина и апоморфина гидрохлориды) и так далее.

Химические свойства соединений, содержащих фенольный гидроксил, обусловлены, взаимодействием неподеленной электронной  пары атома кислорода с p-электронами ароматического кольца.

Это взаимодействие приводит к смещению электронной плотности с OH-группы на кольцо, нарушению в нем равномерности распределения электронов, созданию избыточного отрицательного заряда в o- и n- положениях.

Атом водорода OH-группы ионизируется и придает фенолам слабые кислотные свойства.

Наибольшее значение имеют реакции  электрофильного замещения водорода в o- и n- положениях ароматического кольца. Для фенолов так же характерны реакции азосочетания (образование азокрасителя), окисления, образования индофеноловых красителей, конденсации.

Методы идентификации

 

Реакция комплексообразования с ионами железа (III) основана на способности фенольного гидроксила образовывать растворимые комплексные соединения, окрашенные чаще в синий (фенол) или фиолетовый (резорцин, кислота салициловая), реже в красный (п-аминосалицилат натрия) и другие цвета.

 

Исключением является лишь тимол, который  ввиду пространственных затруднений  в молекуле не образует окрашенных продуктов с раствором хлорида железа (III).

Для идентификации фенолов, так  же как и для соединения с первичной ароматической аминогруппой,  характерны реакции галогенирования, в частности, бромирования бромной водой, которая сопровождается выделением белого осадка и обесцвечиванием бромной воды.

В случае салициловой кислоты при наличии избытка брома происходит её декарбоксилирование и образование трибромопроизводного фенола.

Реакция азосочетания фенолов с  диазореактивом (диазотированная сульфаниловая  кислота) приводит к образованию азокрасителя, окрашенного в оранжево-красный цвет.

Фенолы подвергаются окислению  при хранении, что сопровождается появлением окраски различных оттенков. На этом свойстве основаны реакции подлинности фенолов при действии на них гипохлоритов, бромной воды в присутствии аммиака.