Генетика человека

Заболевания наследственные: введение

 
В настоящее время  более 4500 болезней классифицируется как  генетические заболевания. Только небольшая  часть из них картирована и для еще меньшей установлен биохимический механизм, с помощью которого ген осуществляет свою функцию.

Рецессивные генетические болезни, такие как муковисцидоз и недостаточность аденозиндезаминазы, проявляются в том случае, если повреждены оба аллеля гена.

В доминантных аутосомных болезнях, такой является болезнь Хантингтона, эффект больного гена проявляется, даже если другой аллель здоров.

Наконец, заболевания, сцепленные с Х-хромосомой, проявляются у  мужчин, тогда как дамы, как правило, как в случае синдрома хрупкости  Х-хромосомы, болеют не всегда, и носят  в себе ген, передавая его потомкам и награждая своих сыновей  болезнью. 

Принято различать хромосомные , моногенные и полигенные (мультифакториальные) наследственные болезни .

 

Наследственные  заболевания человека: мутации, возникающие  на разных стадиях развития человека

 
Наследственные  заболеваний человека связаны с  мутациями, приводящими к изменению  уровней экспрессии генов. Мутации  в определенных генах нарушают функционирование биохимических систем, что приводит к развитию соответствующих патологических состояний организма.

Если мутации происходят в геноме клеток зародышевой линии  человека, все соматические клетки организма-потомка, который развивается  из мутантной зиготы, образовавшейся от слияния мутантных гамет, будут  содержать эту мутацию. Чем позже  в онтогенезе возникает соматическая мутация, тем меньше размер клона  мутантных клеток во взрослом организме. Если мутация доминантна, то возникает  наследственное заболевание. Если мутация  рецессивна, можно говорить о предрасположенности организма- гетерозиготы к соответствующему заболеванию и носительстве мутантного гена.

Организм, у которого действие рецессивной мутации маскируется  функционированием полноценного аллеля, фенотипически выглядит нормальным, однако имеет больше шансов дать больное потомство в браке с носителем такого же мутантного гена. Кроме того, может произойти соматическая мутация в соответствующем аллельном гене соматических клеток, что станет причиной развития приобретенного генетического заболевания. Примером таких заболеваний может служить ретинобластома.

Наследственные  болезни: распространенность: общие  сведения

 

Как показали исследования в  Канаде и США, у 6.8% госпитализированных  детей выявленымоногенные болезни , у 0,4-2,5% - хромосомные болезни , еще у 22-31% - полигенные болезни . Общая распространенность моногенных болезней равна примерно 1%.

У 5,3% людей в возрасте до 25 лет разовьется болезнь, обусловленная  наследственными факторами (то есть моногенная, полигенная или хромосомная болезнь). Если добавить к этому поздно проявляющиеся полигенные болезни, то в течение жизни примерно у 60% людей развиваются болезни, связанные с наследственной предрасположенностью.

На фоне успешной борьбы с  инфекциями наследственные факторы  приобретают все большее влияние  на заболеваемость.

 

Наследственные  болезни и естественный отбор

 

Отбор в любых популяциях обусловлен дифференциальной смертностью  и плодовитостью особей с разными  генотипами, что приводит через какое-то число поколений к различной  концентрации аллелей в популяциях. Поскольку отбор (его направленность и интенсивность) тесно связан с  условиями окружащей среды, то на этой основе возникают разные концентрации аллелей в различных популяциях. Элиминация или преимущественное размножение может наблюдаться в зависимости от дифференциальной приспособленности гетерозигот, нормальных или мутантных гомозигот к условиям окружающей среды

В качестве примера этой закономерности можно привести факторы распространения  аутосомно-рецессивных гемоглобинопатий ( серповидно-клеточная анемия , талассемия , аномальные гемоглобины С, Н, Е ) в регионах с высокой заболеваемостью малярией . Малярия гомозигот по гену нормального гемоглобина сокращает жизнь и репродукцию у здоровых лиц. Гомозиготы по мутантным аллеям ( больные гемоглобинопатиями) погибают от наследственной болезни, не оставляя потомства. Гетерозиготы же выживают, потому что малярийный плазмодий не поражает лиц с аномальными гемоглобинами, а сама гетерозиготность не вызывает патологического процесса в нормальных условиях.

Преимущественное размножение  гетерозигот приводило к высокой частоте носительства гена среди населения в прошлом малярийных регионов (Юго-Восточная Азия, Африка, Италия, Греция, Кипр, Азербайджан, Узбекистан), и такая частота сохраняется.

Отбор, безусловно, продолжает действовать и сейчас в популяциях человека не только во внутриутробном, но и постнатальном периоде онтогенеза, несмотря на социальную и медицинскую  помощь больным.

В детском возрасте умирают с болезнью Тея-Сакса , миопатией Дюшенна , с моногенными врожденными пороками развития .

Пониженная  репродукция отмечается у больных гемофилией , анходроплазией ,нейрофиброматозом-1 и т. д.

 

Наследственные  болезни: факторы, влияющие на распространенность

 

Снижение давления отбора в современных условиях (разное для  разных болезней), которые в популяциях человека идет двумя путями.

Во-первых, улучшение медицинской  и социальной помощи больным (особенно лечение наследственных болезней) приводит к тому, что гомозиготы (например, больные фенилкетонурией, муковисцидозом), ранее не дожившие до репродуктивного периода, теперь не только живут до 30-50 лет и более, но и вступают в брак, имеют детей. Следовательно, популяции пополняются гетерозиготами по патологическим генам.

Во-вторых, планирование семьи (сокращение рождаемости до произвольных величин, чаще всего это 1-2 или 3 ребенка) изменяет действие отбора в связи с репродуктивной компенсацией.

Популяционные последствия  репродуктивной компенсации очевидны, хотя развиваться они будут медленно (десятки, а для некоторых генов  сотни поколений). Патологические аллеи  в этих случаях будут иметь  большую вероятность для сохранения и увеличения их частоты, чем при  естественной реализации репродуктивных способностей индивидов с разными  генотипами.

 

Наследственные  болезни: вариации распространенности

Обратные 
ссылки

 

Вариации распространенности генных болезней (этнические, географические, популяционные) подтверждены во многих исследованиях. Выше были рассмотрены  факторы, влияющие на распространенность генных болезней. Каждый из них может  действовать отдельно в конкретной популяции в отношении конкретной нозологической формы или же действует  комбинация этих факторов. Накопилось много доказательств того, что  распространенность большого числа  генных болезней варьирует в разных популяциях. Высокая частота редких генных болезней в отдельных этнических группах объясняется эффектом родоначальника и дрейфом генов в изолированных популяциях. Отбор в таких случаях имеет меньшее значение.

Редкие наследственные болезни  относительно часто (в 10 - 100 раз чаще, чем в других популяциях) обнаруживаются в ряде популяций. Для армян независимо от места их проживания характерна высокая встречаемость семейной средиземноморской лихорадки (периодическая болезнь).

В Финляндии несколько редких болезней встречаются часто: врожденный нефроз ,лизинурическая непереносимость белка , аспартилгликозаминурия , липофусциноз (детский тип) и др.

Среди евреев ашкенази , в нескольких поколениях постоянно проживающих в США, Европе и Израиле, отмечается высокая частота болезней накопления ( Тея-Сакса , Нимана-Пика , Гоше ),синдрома Блюма , семейной дизавтономии , абеталипопротеинемии , брахидактилии и др.

В некоторых областях Японии часто встречаются акаталазия , болезнь Огаши , наследственный дисхроматоз .

В Азербайджане в отдельных районах отмечается высокая частота синдрома Элерса-Данло (тип 1), хореи Гентингтона , гемофилии .

Среди канадцев французского происхождения много больных тирозинемией , лиц с болезнью Тея-Сакса .

Как видно из приведенных  примеров (а подобной информации много  и по другим популяциям), во всех случаях  речь идет о достаточно выраженной брачной изоляции, иногда даже вне  географических ограничений (евреи  ашкенази, армяне).

Различия в распространенности генных болезней касаются не только редко, но и часто встречающихся форм. В последнем случае отклонения в  распространенности могут быть в  сторону уменьшения и увеличения частоты болезни. Объяснения колебаний  распространенности часто встречающихся  генных болезней, скорее всего, надо искать в условиях отбора, как уже упоминалось (для гемоглобинопатий). Например, две широко распространенные аутосомно-рецессивные болезни ( фенилкетонурия и муковисцидоз ) встречаются с неравной частотой в разных географических зонах или больших популяциях. Муковисцидоз встречается в среднем у 1 из 2000-3000 новорожденных, а среди черного африканского и японского населения его частота составляет 1 : 100 000. Частота фенилкетонурии в большинстве популяций равна 1 : 10 000, а в Финляндии, Израиле (для евреев ашкенази), Японии болезнь встречается крайне редко (1:100 000 - 1:200 000). В Белоруссии и Ирландии ее частота составляет 1 : 6 000.

В заключение следует подчеркнуть, что понимание эпидемиологии  генных болезней необходимо врачу любой  специальности, поскольку в своей  практике он может столкнуться с "пучковостью" редкой наследственной болезни в пределах обслуживаемого им района или контингента. Значение закономерностей и механизмов распространения генных болезней поможет врачу своевременно разработать меры профилактики (обследование на выявление гетерогенности, генетическое консультирование и др.).

 

Наследственные  болезни: типы, общие сведения

 

Наследственные болезни  обычно подразделяют на три типа.

- Хромосомные болезни обусловлены отсутствием, избытком или нарушением структуры хромосом, что значительно увеличивает или уменьшает количество генетического материала и нарушает функцию многих генов.

- Моногенные болезни чаще всего вызваны мутацией одного гена. Для этих болезней характерно менделевское наследование - аутосомно-доминантное, аутосомно-рецессивное и Х-сцепленное.

- Полигенные болезни обусловлены взаимодействием большого числа генов и внешних факторов. Хотя эти болезни часто носят семейный характер, например сахарный диабет , подагра ,расщелина губы , расщелина неба , они наследуются сложным образом и риск заболевания у родственников ниже, чем при моногенных болезнях.

Для каждой категории наследственных болезней патогенез, диагностика, профилактика, лечение и медико-генетическое консультирование имеют свои особенности.

В действительности эта классификация  сильно упрощена. Например, между хромосомными имоногенными болезнями нет четкой границы. Очевидно, что проявления хромосомных болезней складываются из нарушения функции отдельных генов, поэтому небольшие хромосомные делеции вызывают одновременно несколько моногенных болезней - так называемый синдром соседних генов . Так, у мужчин с цитогенетически выявляемой делецией в коротком плече Х-хромосомы возникают симптомы миопатии Дюшенна , гранулематоза , пигментной дегенерации сетчатки и синдрома Мак-Лауда .

Делеции в 13-й хромосоме в области локуса ретинобластомы (как выявляемые, так и невыявляемые цитогенетически) иногда захватывают несколько генов, например ген эстеразы D. Напротив, некоторые хромосомные транслокации нарушают функцию лишь одного гена. Так, у некоторых женщин транслокация между Х-хромосомой и аутосомой вызывает миопатию Дюшенна .

Проявления моногенных болезней редко полностью зависят от одного гена и обычно изменяются под влиянием других генов и внешних факторов. Примеры влияния ненаследственных факторов на течение моногенных болезней: применение лекарственных средств при недостаточности Г-6-ФД и острой перемежающейся порфирии , прием препаратов железа и кровопускание пригемохроматозе , курение при недостаточности альфа1-антитрипсина и режим питания принедостаточности липопротеидлипазы .

Проявления моногенной болезни зависят и от других генов. Например, течениесерповидноклеточнои анемии зависит от генотипа в области кластера генов альфа-цепи глобина.

Часто в патогенезе полигенных болезней преобладающую роль играют немногие гены (например, генотип HLA при инсулинозависимом сахарном диабете ).

Таким образом, между моногенными и полигенными болезнями также нет четкой границы.

Моногенные болезни - превосходная отправная точка для исследования наследственных болезней, но гораздо труднее понять природу более распространенных полигенных болезней.

 

Доминантность и рецессивность

 

Термины доминантный и  рецессивный обычно относятся к  признаку и соответствующему аллелю. Такое разделение удобно для клинической диагностики, для анализа сцепления и для медико-генетического консультирования, но использование этих терминов неизбежно влечет за собой ряд сложностей.

Ситуация сравнительно проста, если гетерозиготный организм неотличим  от одного из гомозиготных. В этом случае доминантным называют тот признак (болезнь) и аллель (мутацию), которые проявляются у гетерозигот.

При истинно рецессивных болезнях гетерозиготы неотличимы от здоровых людей, а при истиннодоминантных болезнях - клиническая картина одинакова у гетерозигот и у гомозигот по мутантному гену.