Генетический скрининг

Содержание

1. Введение …………………………………………………………………………………

2. Генетический скрининг …………………………………………………………………

3. Лечение …………………………………………………………………………………..

4. Методы лечения  ………………………………………………………………………...

5. Исключение препаратов…………………………………………………………………

6. Ограничения……………………………………………………………………………...

7. Заместительная терапия…………………………………………………………………

8. Добавки…………………………………………………………………………………..

9. Лекарственные препараты………………………………………………………………

10.  Хирургическое лечение. ………………………………………………………………..

11.  Заключение………………………………………………………………………………

       Список использованных литератур ……………………………………………………….

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

По мере углубления наших представлений о природе наследственных заболеваний, расширяются возможности практического здравоохранения. Обоснована программа обязательного обследования всех членов популяции с повышенным риском для выявления дефекта в случае, если возможно лечение или профилактические меры. Рекомендовано проводить скрининг носительства определенных генетических дефектов, который позволит осуществлять генетическое консультирование или внутриутробную диагностику до рождения больного ребенка. Эти программы отличаются от обычного ретроспективного генетического консультирования, где пациенты или семьи обращаются за советом к консультанту-генетику уже тогда, когда один из членов семьи имеет генетический дефект. Для того чтобы оправдать высокую стоимость скрининговых программ для врожденных ошибок метаболизма, ее обычно сравнивают с затратами на уход за больными детьми. Однако при этом совершенно не учитывается гуманистический аспект этой проблемы. С нашей точки зрения, неправомерно при организации скрининговых программ анализировать только расходы. Скрининг матерей с повышенным риском аномалии хромосом. Ввиду того, что многие дефекты хромосом зависят от возраста матери, желательно у пожилых матерей проводить поиск таких аномалий. В настоящее время всем беременным женщинам в возрасте свыше 35 лет советуют делать амниоцентез, так как риск трисомии 21 для их детей очень высок. Из-за небольшого размера семьи в США большинство случаев трисомии 21 приходится на более молодых женщин, и воздействие амниоцентеза на популяцию меньше идеального. И все-таки эту процедуру очень рекомендуется проводить беременным женщинам старше 35 лет. Скрининг аутосомно-рецессивных признаков. В тех случаях, когда существует возможность выявить гетерозиготность по аутосомнорецессивным болезням, это делать необходимо. Скрининг носителей позволил бы определить пары, которые имеют 25%-ную вероятность рождения пораженных детей. Лица, гетерозиготность которых не вызывает сомнений, должны быть информированы относительно генетического и медицинского риска заболевания и альтернатив, связанных с рождением детей. Они должны знать, что им не стоит: 1) вступать в брак с другим носителем; 2) иметь детей при супружестве с другим носителем и 3) в случае такой беременности необходим амниоцентез для выявления тех состояний, которые можно обнаружить с помощью пренатальной диагностики. Вступление гетерозиготы в брак с человеком, который не является носителем, конечно, не имеет неблагоприятных медицинских или генетических последствий. Однако легко понять, что альтернатива отказа от брака с человеком, оказавшимся носителем идентичного генетического признака, с целью предотвращения рождения дефектных детей не очень популярна. Программы скрининга наиболее успешно проводились в хорошо информированных популяциях в отношении признаков, доступных для внутриутробной диагностики.

 

 

 

 

 

 

Генетический скрининг

    Генетический скрининг  представляет собой обследование  популяции на предмет выявления лиц, обладающих генотипом, о котором известно, что он связан либо с болезнью, либо с предрасположением к ней у человека или его потомства. В научно-исследовательском плане скрининг может дать представление о частоте определенного генотипа в популяции и о полиморфизме заболевания. Однако в контексте рассмотрения врожденных метаболических нарушений скрининг применяется с двумя важными целями: для раннего выявления лиц с риском курабельного заболевания еще до появления клинической симптоматики и для идентификации пар с риском заболевания у потомства, которые могут извлечь пользу из генетического консультирования. Характерным примером первой цели служит неонатальный скрининг на фенилкетонурию. В этом случае скрининг оправдывается относительно высокой частотой заболевания (примерно 1:10000 среди представителей европеоидной популяции), тяжелыми клиническими последствиями (резкая задержка психического развития), свидетельством того, что ограничением фенилаланина в диете до 30-дневного возраста можно снизить концентрацию фенилаланина в крови до уровня, обеспечивающего нормальное или почти нормальное психическое развитие, а также специфичностью существующего метода диагностики заболевания в неонатальном периоде. Более 90 % новорожденных в Северной Америке и Западной Европе обследуются на фенилкетонурию с помощью метода ингибирования бактериального роста. Эта программа скрининга требует огромных кадровых и экономических затрат, она быстро распространилась на неонатальное выявление других курабельных заболеваний, таких как галактоземия, гипотиреоз и гомоцистинурия. Такого рода меры, необходимые для вторичной профилактики, подчеркивают значение взаимодействия между окружающей средой и наследственностью для проявления болезни и не сопряжены с серьезными этическими проблемами.

Последнего, однако, нельзя сказать о другой цели скрининга: выявления супружеских пар, для потомства которых характерен риск неизлечимых (или почти неизлечимых) заболеваний. Примером служит болезнь Тея —Сакса у евреев ашкенази. При вступлении в брак двух ашкенази вероятность того, что оба супруга являются носителями гена болезни, составляет 1:900. Теоретически, если бы все ашкенази обследовались до брака, если бы при всех беременностях в семьях с риском этого заболевания проводилась пренатальная диагностика и если бы все больные плоды подвергались аборту, то частота болезни Тея —Сакса должна была бы снизиться до нуля. Однако проводить скрининг в законодательном порядке невозможно, а добровольно на обследование соглашаются немногие. Для успеха этого мероприятия решающее значение имеют образование, мотивация и эффективный катамнез. Аналогичные программы осуществляются среди представителей негроидной популяции, в которой у каждой из 100 супружеских пар существует риск рождения ребенка с серповидно-клеточной анемией. Прежние программы были не только неэффективны,  но даже вредны из-за недостаточной разъяснительной работы перед обследованием, из-за непонимания различий между маркером серповидно-клеточной анемии и самим заболеванием, а также из-за ограничений, испытываемых больными при приеме на работу и страховании жизни. Крах этих мероприятий указывает на значение этических и социальных аспектов подобных программ скрининга.

    Скрининг фенилкетонурии: предотвращение умственной отсталости. Фенилкетонурия (26160)-одна из наиболее распространенных врожденных ошибок метаболизма, которая в популяциях европейского происхождения встречается с частотой около 1/10000 рождений. Этот дефект наследуется как аутосомнорецессивный признак и обусловлен мутацией, затрагивающей фермент фенилаланингидроксилазу (она лишается способности метаболизировать фенилаланин). Накапливающиеся в результате этого метаболиты повреждают развивающийся мозг, что приводит к выраженной умственной отсталости. Около 1% постоянных обитателей учреждений для умственно отсталых лиц страдают фенилкетонурией. Если это состояние диагностировано вскоре после рождения, диета, ограничивающая потребление фенилаланина, может предотвратить умственную отсталость. Чтобы выявить это, необходимо провести несложный анализ крови, взятой из пятки младенца с помощью укола. В большинстве развитых стран скрининг фенилкетонурии обязателен для всех новорожденных. Положительный результат анализа не обязательно означает наличие у ребенка фенилкетонурии, поскольку существуют варианты гиперфенилаланинемии, которые могут не вызывать умственной отсталости. Такой ребенок должен находиться под наблюдением опытных врачей биохимиков и педиатров. Они назначат ему лечение только в том случае, если оно действительно необходимо, поскольку ограниченная по фенилаланину диета сама по себе может принести вред.                                                                                                                                 

   Кроме того, классическую фенилкетонурию с помощью соответствующих тестов следует отличать от дефектов, которые вызывают злокачественную гиперфенилаланинемию, связанную с недостаточностью дигидроптеридинредуктазы или ошибками в синтезе кофактора биоптерина. При этих дефектах ограниченная по фенилаланину диета не оказывает влияния на клинические проявления болезни.

   Успех программы по фенилкетонурии породил новые проблемы, связанные с беременностью женщин, которые в детстве успешно лечились от фенилкетонурии и впоследствии не нуждались в диете. У таких беременных уровень фенилаланина повышен, что оказывает повреждающее действие на развивающийся плод. При этом возможны выкидыши, микроцефалия с умственной отсталостью, пороки сердца и задержки внутриутробного развития. Восстановление ограниченной по фенилаланину диеты до начала беременности должно предотвратить эти аномалии. Учитывая сложность выявления всех матерей, имевших фенилкетонурию, и случаи незапланированных беременностей, трудно определить всех женщин, которым во время беременности следует возобновить ограниченную по фенилаланину диету.

   По крови, взятой для анализа на фенилкетонурию, можно также проверить наличие многих других врожденных ошибок метаболизма, которые поддаются лечению. Все эти состояния - болезнь кленового сиропа (24860), гомоцистинурия (23620) и галактоземия (23040) - распространены намного меньше, чем фенилкетонурия. В настоящее время усилия ученых направлены на разработку четких тестов, позволяющих выявить эти состояния.

   Состояние носительства для болезни Тея-Сакса (27280) встречается в популяции евреев ашкенази с частотой около 4%. Характерную для дефекта недостаточность гексозаминидазы можно обнаружить в сыворотке носителей-гетерозигот. Плоды с болезнью Тея-Сакса легко выявляются с помощью определения активности фермента в клетках, полученных при амниоцентезе и культивированных in vitro. Скрининг болезни Тея-Сакса проводился во многих столичных городах Соединенных Штатов Америки, в результате были идентифицированы и абортированы многие пораженные плоды. Семьи, в которых имелись случаи болезни Тея-Сакса, пройдя через процедуру внутриутробной диагностики, могли теперь иметь здоровых детей. Без амниоцентеза такие пары практиковали бы контрацепцию. Осуществление программы потребовало довольно высокого уровня гласности для того, чтобы привлечь к обследованию людей с повышенным риском. Даже при относительно высокой частоте гетерозигот, составляющей 4%, только 1 из 2000 детей евреев ашкенази будет поражен заболеванием (0,04 ´ 0,04 ´ 0,25) и только рожденный в браке, где оба родителя имеют предков ашкенази. Большинство акушеров не знакомы с этим заболеванием и поэтому не проверяют своих пациентов еврейского происхождения на этот признак. Одна община отказалась проводить скрининг на том основании, что частота заболевания не оправдывает возможной моральной травмы у тех лиц, которые окажутся носителями мутаций. Однако в целом при соответствующем образовании и воспитании реакция общества на программы была положительной.

   До недавних пор скриниг серповидно-клеточной аномалии эритроцитов был менее успешным. Негритянские популяции, среди которых этот признак распространен, характеризуются, как правило, меньшей образованностью, поэтому не всегда удавалось разъяснить цель обследования. Люди с повышенным риском часто не понимали разницы между безвредной разновидностью серповидных клеток и анемией. Носители признака серповидных клеток стали в некоторых случаях подвергаться дискриминации в отношении рода занятий, страхования жизни и даже в выборе супруга. Эти последствия иллюстрируют важность широкого информирования общественности как предварительного условия для организации программы скрининга.

   Хотя наличие серповидных клеток можно легко проверить, для серповидноклеточной анемии до недавних пор отсутствовали методы внутриутробной диагностики. В настоящее время такую диагностику можно осуществить с помощью эндоскопии плода и еще легче с помощью прямого исследования ДНК. Это заболевание, однако, менее серьезно, чем болезнь Тея-Сакса или тяжелая талассемия (см. ниже). В клиническом выражении оно очень разнообразно и некоторые пациенты чувствуют себя неплохо. Поэтому для серпо-видноклеточной анемии внутриутробная диагностика предлагается реже, чем для более тяжелых генетических заболеваний.

   Скрининг b-талассемии для выявления супружеских пар, нуждающихся в пренатальной диагностике, очень успешно прошел в нескольких средиземноморских районах - на Кипре, в Ферраре (Италия), в Сардинии и Греции. Частота этого заболевания резко упала с конца семидесятых годов после введения процедуры эндоскопии плода и анализа полученной при этом крови. Скрининг b-талассемии выполнить сложнее, чем скрининг серповидноклеточной аномалии эритроцитов, поскольку для нее отсутствует единый анализ. Тем не менее результаты, достигнутые в средиземноморских странах, показывают, что скрининг и пренатальную диагностику талассемии осуществить можно, и это оказывает благотворное влияние на здоровье населения.

   Многие исследователи отстаивали программу скрининга серповидноклеточной анемии при рождении для выявления пораженных детей и определения супружеских пар с повышенным риском рождения детей с этой анемией. Целесообразность таких программ, на наш взгляд, сомнительна, поскольку для данного заболевания нет специфической терапии. Консультирования гетерозигот в таких случаях обычно не проводится. Последующие наблюдения и исследования встречаются редко.

   Во многих странах достаточно упрочился скрининг врожденного гипотиреоза среди новорожденных. Он основан на анализе крови на тироксин (Т4). В случае повышения уровня Т4 с помощью радиоиммунологического метода проводят измерение уровня тиреотропного гормона. Лечение является высоко эффективным и предотвращает развитие умственной отсталости и других признаков и симптомов гипотиреоза. Частота врожденного гипотиреоза составляет около 1/4000, он встречается в два-три раза чаще фенилкетонурии. Этиология врожденного гипотиреоза обычно не связана с наследованием по менделевским законам и часто не связана с генетическими факторами. В настоящее время для рутинного скрининга среди всех новорожденных можно определенно рекомендовать фенил-кетонурию и врожденный гипотиреоз.

   Скрининг дефектов нервной трубки. Дефекты нервной трубки имеют мультифакториальную этиологию. Генетические факторы, по-видимому, тоже играют какую-то роль, но специфическая их природа неизвестна. Частота дефектов варьирует от 1/200 в юго-восточной Англии до 1/1000-1/1500 в Германии. Более низкие цифры характерны и для Соединенных Штатов Америки. В последние годы частота этих заболеваний снижалась. Скрининг соответствующих дефектов среди населения можно провести с помощью определения уровня альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови матери на 16-18-й неделе беременности. Большинство матерей, вынашивающих плод с дефектом нервной  трубки,  будут  демонстрировать сильное повышение уровня АФП. Повышение уровня, однако, может быть вызвано и другими заболеваниями плода, а также множественной беременностью, внутриутробной гибелью плода или недооценкой срока беременности. Значения для нормы и патологии перекрываются. Программы скрининга позволяют обнаруживать 80-90% открытых дефектов нервной трубки. Если уровень АФП повышен, проводятся повторные анализы и ультразвуковое обследование для того, чтобы исключить возможность двойни, подтвердить срок беременности и выявить признаки пороков развития нервной трубки. Если повышение уровня АФП в крови подтверждается, то проводят амниоцентез для определения уровня АФП в околоплодной жидкости. Такие скрининговые программы сложны для проведения и не совсем бесспорны, так как большинство женщин с повышенным уровнем АФП рожают нормальных детей, и оказывается, что им не нужно было подвергаться повторным анализам и волноваться. Чем ниже частота пороков развития нервной трубки в данной популяции, тем выше будет число «ложно-положительных» результатов анализа АФП без дефектов нервной трубки. Скрининг уровня АФП полезен в тех популяциях, в которых частота пороков развития нервной трубки выше 1/1000, имеются хорошие лаборатории и опытный персонал, что позволяет проводить широкое консультирование и необходимые исследования с помощью ультразвука.