Мультифакториальные болезни или болезни с наследственной предрасположенностью

Генетический анализ родословных на основе менделевского дискретного разделения потомства по фенотипу для болезней с наследственной предрасположенностью можно применять только в ограниченных пределах и на больших выборках, чтобы в них вошел материал по всему многообразию клиники данного заболевания. При этом, по-видимому, следует ограничивать исследование данными о родственниках II степени родства (в крайнем случае не далее III степени).

При клинико-генеалогическом изучении болезней с наследственной предрасположенностью анализировать родословные следует особенно тщательно. Наряду с получением обычной для моногенных форм информации необходимо обращать особое внимание на следующие методические вопросы.

1. Поскольку диагностика стертых форм полигенных болезней трудна, нужно в полной мере обеспечить точность диагностики заболевания у всех явно пораженных или предположительно пораженных членов семьи.

2. При оценке выраженности болезни у разных членов семьи следует отмечать сходство фенотипического проявления среди различных пораженных родственников (течение болезни, возраст начала, тяжесть, реакция на лекарства и т.д.). Большое сходство клинической картины обычно указывает на существенное значение генетической компоненты и, следовательно, на повышенный риск развития заболевания у близких кровных родственников.

3. Степень кровного родства среди больных членов семьи должна быть установлена достаточно точно. При полигенном характере болезни это очень важно знать для оценки риска, потому что степень риска у близких родственников резко возрастает.

4. Необходимо собирать подробные и точные сведения о действии факторов среды в пре- и постнатальном периодах. Это позволяет существенно уточнить прогнозы.

Наиболее сложный этап в применении клинико-генеалогического метода для изучения болезней с наследственной предрасположенностью - генетический анализ полученного материала. Анализ менделевского расщепления фенотипов в потомстве, основанный на однофакторной модели наследования, при болезнях с наследственной предрасположенностью в строгом смысле не может дать исчерпывающие сведения о вкладе генетической компоненты в происхождение этих болезней. Обработку генеалогических данных по этому принципу можно проводить только для того, чтобы продемонстрировать проявляемость генотипа в целом (величина пенетрантности) для данных условий среды.

Модели полигенных болезней с наследственной предрасположенностью предложены несколькими авторами. Задача сводится к определению коэффициента наследуемости (подверженности, предрасположенности) данной болезни. Для этого надо располагать сведениями о частоте болезней в общей популяции и среди родственников I, II и III степеней родства. Включение всех родственников в одну группу неправомерно, поскольку они различаются по

доле генов, унаследованных от одного предка. Пропорции идентичных генов при разных степенях родства представлены в табл. 6.2.

Таблица 6.2. Пропорции идентичных генов у родственников

Предложенные модели предусматривают аддитивное действие генов, входящих в полигенную систему, или взаимодействие генов при пороговом проявлении болезни, т.е. когда болезнь возникает при определенной концентрации патологических генов. Порог предрасположенности (количественное накопление генов) может быть разным для индивидов мужского и женского пола.

Поскольку патогенез болезни складывается из отдельных звеньев, то, по-видимому, с полигенными моделями можно сопоставлять распределение не только членов семьи по клиническому фенотипу в целом (болезнь), но и отдельных параклинических, иммунологических и биохимических показателей. Выявленная ассоциация какого-либо показателя с болезнью будет серьезно указывать на его ключевое патогенетическое значение.

Особый способ клинико-генеалогического изучения предрасположенности к болезням - изучение заболеваемости среди биологических и приемных родственников больных или метод приемных детей. В таких семьях имеется своеобразный контроль - генетически неродственные индивиды, связанные с пробандом общностью семейных средовых влияний. Анализ этих семей оказался особенно полезным для доказательства генетической предрасположенности к шизофрении и алкоголизму: заболеваемость в 2-3 раза выше у биологических родственников по сравнению с таковой у членов семьи, не имеющих кровного родства. В частности, частота алкоголизма у приемных детей коррелирует с этим показателем у биологических родителей. У приемных детей масса тела и явная полнота коррелируют с таковыми у биологических родителей, а не у членов семей, в которых выросли приемные дети. Такая же закономерность отмечается при сравнении супругов. Например, частота желчнокаменной

болезни у сибсов больных повышена по сравнению с общепопуляционной, но не повышена у супругов.

Метод пар сибсов как усеченный вариант генеалогического метода применяется для более углубленного и прицельного анализа сцепления генов и ассоциаций мультифакториальных болезней с генетическими маркерами. Распределение генетических маркеров у больных и здоровых сибсов будет отличаться от менделевского, если исследуемый маркер влияет на развитие болезни.

Использование близнецового метода для доказательства наследственной предрасположенности

Близнецовый метод считается достаточно объективным и чувствительным, в данном разделе медицинской генетики на него возлагались наибольшие надежды. Все исследования проведены путем сравнения конкордантности моно- и дизиготных близнецов (первый вариант). Второй вариант близнецового метода - сравнение конкордантности монозиготных близнецов, выросших вместе и порознь, не применялся из-за отсутствия соответствующих групп, хотя для изучения болезней с наследственной предрасположенностью он был бы более чувствительным. Обобщенные результаты использования близнецового метода для понимания природы разных заболеваний представлены в табл. 6.3.

 

Таблица 6.3. Конкордантность близнецовых пар для разных групп болезней.

С помощью близнецового метода проведены многочисленные исследования природы предрасположенности к сердечно-сосудистым болезням.

В табл. 6.4 представлены некоторые обобщенные результаты изучения генетической компоненты в происхождении болезней этой группы. Как видно из данных табл. 6.4, во всех случаях конкордартность монозиготных близнецов выше, чем дизиготных.

Таблица 6.4. Результаты исследований близнецовым методом

На протяжении нескольких десятилетий одним из важных вопросов биологии и медицины оставалась природа злокачественных новообразований. С помощью близнецового метода изучали роль наследственности в происхождении опухолей. Несмотря на низкую конкордантность монозиготных близнецов, в 30-40-х годах был сделан вывод об определенном значении наследственной предрасположенности для возникновения злокачественных опухолей. В целом на основании близнецовых исследований было сделано заключение, что значение внешних факторов (особенно канцерогенных) в возникновении рака намного больше, чем наследственных. Теперь ясно, что подобная постановка вопроса (что больше, что меньше) в данном случае неправомерна. Главным итогом близнецовых исследований природы рака стало привлечение внимания к генетической детерминации злокачественных новообразований. Для этого уже использовали клинико-генеалогический, цитогенетический и молекулярно-генетический методы, которые и определили прогресс в расшифровке природы злокачественных новообразований.

Близнецовый метод применяли для изучения наследственной природы такого сложного явления, как аллергия. На небольших группах близнецов было показано, что конкордантность монозиготных близнецов по разным проявлениям аллергических реакций выше, чем дизиготных.

Близнецовым методом также показана наследственная предрасположенность к некоторым инфекционным болезням (полиомиелит, туберкулез). Конкордантность монозиготных близнецов по этим заболеваниям в несколько раз выше, чем дизиготных.

Выше были приведены доказательства существования полигенных болезней с наследственной предрасположенностью, полученные клинико-генеалогическим и близнецовым методами по отдельности. Доказательства генетической предрасположенности к

широко распространенным болезням, полученные клинико-генеалогическим и близнецовым методами для одних и тех же нозологических форм, совпадают.

Роль наследственности в их происхождении подтверждается обоими методами.

Популяционные исследования

Популяционные подходы используют для доказательства наследственной предрасположенности к распространенным болезням не так часто, как клинико-генеалогический или близнецовый метод, хотя в ряде случаев они дают убедительные доказательства в пользу предрасположенности.

Можно использовать такой подход. Находят районы, в которых в одной и той же местности проживают разные этнические группы, сохраняющие брачную изоляцию. Если в этих группах установились сходный образ жизни и питания, род занятий, то разница в частоте изучаемой болезни будет обусловлена различиями в комплексах (пулах) генов каждой популяции. Районы совместного проживания разных этнических групп с брачной изоляцией имеются в Азербайджане (азербайджанцы, русские, армяне), Узбекистане (узбеки, русские, таджики), Грузии (грузины, абхазцы) и других странах и республиках. При использовании популяционно-статистических методов надо быть особенно внимательным в подборе групп: должны быть одинаковыми внешние условия или надо выбрать строго изолированные этнические группы.

Оптимальный вариант изучения наследственной предрасположенности к какой-либо болезни - совместное применение популяционно-статистического, клинико-генеалогического и близнецового методов для проверки гипотезы о генетической предрасположенности. Такой подход называется генетико-эпидемиологическим.

В популяционных исследованиях нередко применяют когортный метод. Сравнивается частота или способности проявления какого-либо заболевания (признака, процесса) в двух больших группах (когортах) людей одной популяции, живущих или работающих в разных условиях либо различающихся по образу жизни, жилищным условиям, профессиональным вредностям или каким-либо другим параметрам. На основе такого сравнения делают заключение о роли факторов среды в проявлении болезни.

Это метод помогает выявлять патогенетические факторы среды в развитии болезней с наследственным предрасположением.

Возможные механизмы развития болезней с наследственной предрасположенностью

При мультифакториальной патологии наследственная предрасположенность может определяться многими генами. Весьма вероятно, что в общей картине данной предрасположенности преобладает эффект одного или немногих генов. Такие генные комплексы должны быть специфичными для каждой болезни, но это не означает, что для разных болезней в составе комплексов каждый раз имеются новые гены. Сравнительно ограниченное число биохимических реакций, ключевых для гомеостаза, позволяет ожидать преимущественного участия в подверженности разным заболеваниям какого-то числа одних и тех же генов.

В патогенезе мультифакториальных болезней могут участвовать аллели генов, вызывающих рецессивно передающиеся моногенные дефекты, которые не имеют прямого отношения к соответствующей болезни. Такие явления отмечены у гетерозиготных носителей генов, вызывающих болезни репарации ДНК: анемию Фанкони, синдром Блума, атаксию-телеангиэктазию и некоторые другие. У лиц, гетерозиготных по этим генам, существенно повышена частота рака. Данные гены играют роль факторов, генетически предрасполагающих к болезни, и, по-видимому, болезнь возникает в результате ослабления значения иммунной системы для элиминации соматических мутаций. Широкое распространение гетерозиготного носительства разных мутантных генов, возможно, еще недостаточно оценено как потенциальный фактор предрасположенности к болезням.

С общебиологической точки зрения участие наследственных факторов в возникновении болезней, детерминируемых и средой,

и наследственностью, можно представить следующим образом. Хорошо известно, что каждый человек глубоко индивидуален по биологическим признакам. Полиморфизм у человека обширен. Можно говорить по меньшей мере о 10 000 полиморфных систем. Эволюционная основа возникновения полиморфизма - большая приспособительная ценность определенных сочетаний наследственных признаков. Однако в соответствии с законами популяционной генетики наряду с хорошо приспособленными индивидами должны быть также индивиды с неблагоприятными сочетаниями наследственных факторов. Такие индивиды и составляют группу с наследственной предрасположенностью к болезням.

Генетические факторы предрасположенности, как видно из анализа клинико-генеалогического материала, представлены генами, по-видимому, не из одной, а из нескольких систем. Это так называемые полигенные системы предрасположенности. По проявлению они могут быть в виде двух вариантов: с пороговым действием и без порогового действия, когда результат действия количественно увеличивается в зависимости от накопления патологических генов.