Хромосомные болезни

Введение

Благодаря значительным достижениям микробиологии, биохимии и эпидемиологии в нашей стране значительно изменилась структура заболеваний населения. Ликвидированы или почти исчезли тяжелые инфекционные заболевания (оспа, чума, холера, трахома, полиомиелит, малярия). Сведены к минимуму кишечные инфекции.

Улучшение благосостояния населения способствовало ликвидации авитаминозов, уменьшению детской смертности (хотя она у нас еще в некоторых регионах достаточно велика), увеличению средней продолжительности жизни людей. Это привело к уменьшению удельного веса заболеваний, вызванных экзогенными факторами, и к увеличению относительного числа заболеваний, в основе которых лежит повреждение наследственного аппарата клеток, т. е. наследственных заболеваний. В последние годы установлено также, что в возникновении и течении многих ненаследственных заболеваний существенную роль играет наследственность. Возникло общее учение о болезни, названное генной патологией. Становится ясным, что дальнейшие успехи медицинской науки должны базироваться на внедрении тонких биохимических, иммунологических и генетических исследований.

Медицинская генетика обогатилась новыми высокоинформативными методами исследования. Если в предыдущие годы генетические исследования человека проводились на основании изучения родословных, динамики отдельных популяций, близнецов, то в настоящее время разработаны биохимические методы тонкого исследования генов и хромосом, иммунологических свойств различных клеток и тканей, на основании которых ряд наследственных заболеваний можно диагностировать уже внутриутробно. Раскрыта сущность ряда наследственных заболеваний народа, которых раньше не была известна. На основании этого разработаны методы патогенетической терапии ряда заболеваний, которые раньше считались неизлечимыми. Формируется психотерапия, которая позволит уже и недалеком будущем дефектные гены заменять нормальными и тем самым излечивать моногенные заболевания, т. с. наследственные болезни, вызванные поврежденном одного единственного гена. Медицинская генетика стала важнейшим разделом современной теоретической и практической медицины.

Учитывая вышеизложенное, каждому врачу и многим биологам необходимы знания законов наследственности человека, методов генетических исследований в антроно-генетике, достижений в области диагностики и лечения ряда заболеваний. Без знания наследственных заболеваний невозможно себе представить современного врача. Знакомство с основными принципами генетики человека и медицинской генетики необходимо также многим выпускникам университетов, работающим в различных областях биологии".

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Хромосомные наследственные заболевания - это группа болезней, которые обусловлены изменением количества хромосом или их структуры, видимыми в световой микроскоп. К ним относят изменение плоидности, например утроенный набор хромосом (Зn), или числа хромосом какой-либо одной пары (анеуплоидия) - моносомия или трисомия. Структурные изменения хромосом могут проявляться в виде отрыва части хромосомы (делеция), в виде перемещения одной части хромосомы на другую (транслокация), попорота хромосомы на 180° (инверсия), образования хромосомы из одного плеча (короткого или длинного) - так называемой изохромосомы.

При многих из указанных хромосомных изменений развивающиеся из зиготы эмбрион и плод нежизнеспособны. Эти изменения хромосом часто выявляются у абортусов (абортированные плоды), а также у новорожденных, которые вскоре после рождения погибают.

Совместимыми с жизнью являются трисомия по отдельным аутосомам и половым хромосомам, моносомия по половой Х-хромосомсе, а также относительно небольшие структурные изменения хромосом. Однако и при этих изменениях отмечается ряд дефектов в организме проявляющихся порою значительными уродствами.

Хромосомные болезни, строго говоря, не являются наследственными в том смысле, что они не передаются по наследству. Кариотип родителей этих больных обычно нормальный, а аномальные хромосомные изменения обычно происходят в гаметах, из которых развивается больной организм. По, так как именно в хромосомах находится наследственная информация, то хромосомные болезни по механизму своего возникновения следует трактовать как наследственные, поскольку в их основе лежит нарушение аппарата наследственности.

Остановимся на наиболее часто встречающихся хромосомных заболеваниях. Для удобства изложения их можно разделить па заболевания, обусловленные изменением аутосом, и на заболевания, вызванные изменением половых хромосом (гоносомные хромосомные заболевания).

АУТОСОМНЫЕ ХРОМОСОМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Болезнь Дауна. Наиболее часто встречающимся хромосомным заболеванием является болезнь Дауна, впервые описанная английским врачом Л. Дауном в 1866 г. В 1959 г. французский ученый И. Лежен обнаружил в кариотипе больных лишнюю 21-ю аутосому. В последующие годы другие ученые разных стран подтвердили этот факт. В дальнейшем показано, что болезнь Дауна может быть обусловлена не только трисомией 21-й хромосомы, но и транслокацией 21-й хромосомы на другие, чаще на 13-ю или 22-ю, а также мозаицизмом, когда одна часть клеток имеет нормальный кариотип (46 хромосом), адру-1ая-47. В настоящее время установлено, что трисомия при болезни Дауна наблюдается в 9-1 % случаев, транслокация - в 4 %, мозаицизм - в 2 %.

Клиническая картина болезни Дауна, обусловленная трисомией или транслокацией, не различается. При синдроме Дауна, вызванном мозаицизмом, симптомы заболевания выражены менее резко, чем при трисомии и транслокациях. Частота рождения детей с болезнью Дауна в настоящее время, по суммарным данным ряда авторов, составляет 1,15-5/1000.

Причины рождения детей с болезнью Дауна окончательно не выяснены. Предполагают, что причиной ее могут быть перенесенные матерью перед зачатием ифекционные заболевания (гепатит, токсоплазмоз и др.). Установлено также, что с увеличением возраста матери, опасность рождения ребенка с болезнью Дауна возрастает. Так, эмпирический риск рождения ребенка с болезнью Дауна матерью в 19 лет составляет 1: 1640, в возрасте 40-41 год-1:84, а после 45 лет-1:31"' (Г. И. Лазюк, 1979). Чаще всего причиной болезни Дауна при трисомии является нарушение овогенеза у женщин. В последние годы благодаря флюоресцснтному анализу показано, что нерасхождение хромосом происходит и при сперматогенезе, т. е. отец также может быть "виновным" в появлении трисомии и в возникновении болезни Дауна (в 20-25% случаев).

Особенно большой риск рождения ребенка с болезнью Дауна в семье, где отцу более 50 лет, а матери 40.

Клиника болезни хорошо изучена. Ей посвящен ряд монографий и множество научных статей отечественных и зарубежных авторов (Е. Ф. Давиденкова, 1965, 1966, 1973; Н. П. Бочков, 1978; Г. И. Лазюк, 1979. и др.).

В первые дни жизни ребенка диагностика болезни наиболее трудная. В старшем возрасте она диагностируется легче. Такие дети имеют некоторые общие морфологические черты. Они больше похожи один на другого, чем на своих родителей. Так, у больных наблюдаются характерные изменения со стороны лица и головы. У них круглая голова с уплощенным затылком, скошенным узким лбом, плоским лицом, косым "монголоидным" разрезом глазных щелей, идущим внутрь и вниз, с эпикантом, толстыми губами, широким уплощенным языком с глубокой продольной бороздой. Ушные раковины уменьшены в вертикальном направлении, с приросшей мочкой.

У маленьких детей резко выражена мышечная гипотония, из-за чего в лежачем положении живот приобретает форму "лягушечьего", отмечаются разболтанность суставов, "куриная" или "воронкообразная" грудь.

Характерное изменение конечностей: укорочение и расширение кистей и стоп (акромикрия). Из-за гипоплозии средней фаланги искривлен мизинец (клинодактилия). На нем заметна только одна сгибательная борозда. На ладони одна поперечная борозда (четырехпальцевая). Из-за укорочения ладони трирадиус Т смещен дистально и занимает положение трирадиусов Т' или T'',

поэтому угол atd увеличен и нередко бывает более 90°. В радужной оболочке отмечаются белые очаги пятна Брушфильда", которые с возрастом становятся менее заметными. Рано развивается катаракта. Отмечаются неправильный рост зубов, высокое нёбо, румянец на щеках. Волосы на голове мягкие, редкие, прямые, с низкой границей роста на шее.

Отмечаются изменения со стороны внутренних органов, особенно сердца, пищеварительного канала, в частности стеноз или атрезия 12-перстной кишки.

У больных наблюдается глубокая умственная отсталость - от имбециальности до идиотии. Они послушны, повышенно внушаемы. Если письмо и чтение они еще могут освоить, то счет им, как правило, недоступен. При исследовании мозга погибших отмечается его недоразвитость, плохая выраженность борозд и извилин, расширение мозговых желудочков.

При удовлетворительном уходе такие больные могут, жить долго. Описаны случаи беременности родов у женщин, страдающих болезнью Дауна, обусловленной трисомией. Примерно у половины их детей развивалась болезнь Дауна.

Однако и при нормальном кариотипе ребенка, родившегося у больной женщины, у него наблюдается ряд отклонений от нормы, так как такой плод внутриутробно развивается в организме матери с лишней 21-й хромосомой и, как следствие, с измененным белковым составом ее жидкостей в количественном и качественном отношении.

Кариотип родителей с болезнью Дауна, обусловленной трисомией 21-й хромосомы, как правило, нормальный. При болезни Дауна, вызванной транслокацией, у "одного из родителей обычно отмечается транслокация 21-й хромосомы на одну из хромосом группы d пли на 22-ю хромосому. При этом частота рождения больных детей в данной семье может достигать 33 %.

Рассмотрим две пары хромосом- 13-ю и 21-ю. При транслокации одной из них хромосом будет не 4, а 3, так как одна из них фактически двойная 1321, 0, 13, 21. Генный материал хромосом здесь весь сохранен, поэтому у такого носителя транслокации фенотипических изменений может и не быть. Однако при гаметогенезе в одну гамету могут попасть две 21-х хромосомы, а в другую не попадет ни одной. Теоретически здесь можно ожидать образование гамет четырех видов: 13,21; 1321 , О; 1321,21; 13, 0.

При соединении таких гамет с нормальной гаметой, 13 и 21 можно ожидать четыре варианта зигот: 13, 21+13,21-нормальная зигота. 1321, 0+13, 21 -зигота с транслокацией, как и у одного из родителей. 1321, 21+13, 21 - зигота с лишней 21-й хромосомой, что клинически проявится болезнью Дауна. 13, 0+13, 21 -зигота нежизнеспособна.

Таким образом, при транслокации у одного из родителей можно ожидать, что в этой семье каждый третий родившийся ребенок может болеть болезнью Дауна. Поэтому в случае рождения ребенка с болезнью Дауна у молодой супружеской пары необходимо исследование кариотипа обоих супругов для выявления носителя транслокации, так как дальнейшее деторождение в такой семье не рекомендуется.

При болезни Дауна, обусловленной мозаицизмом, последний может быть обнаружен у одного из родителей, но мозаицизм может возникнуть и на ранних стадиях дробления зигот. В этом случае у носителя мозаицизма можно обнаружить некоторые элементы, характерные для болезни Дауна, акромикрию, микроцефалию, четырехпальцевую ладонную борозду и другие.

При дерматоглифическом исследовании родителей детей с болезнью Дауна выявлены некоторые фенотипические особенности (осевой трирадиус Т", петли на гипотенаре, радиальные петли на IV и V пальцах, аномальные ладонные борозды). Таким образом, лица с указанными особенностями дерматоглифики обладают повышенным риском родить детей с болезнью Дауна, а поэтому им нежелательны поздние беременности.

В литературе опубликовано несколько десятков случаев родов у женщин с болезнью Дауна. 13 детей были здоровыми, а 7 унаследовали болезнь Дауна. Отцовство у мужчин с болезнью Дауна не описано. По-видимому, трисомия 21-й хромосомы у мужчин приводит к бесплодию.

Трисомий по другим аутосомам описано значительно меньше. Дети с трисомиями имеют значительные дефекты скелета и внутренних органов, они маложизнеспособны и погибают вскоре после рождения.

Более часто встречается трисомия по 13-й хромосоме, описанная в 1961 г. К. Патау. При синдроме Патау отмечаются значительные дефекты строения черепа, микроцефалия, низкий скошенный лоб, узкие глаза, запавшая переносица, гипотелоризм, низко расположенные ушные раковины, расщепление верхней губы и нёба, полидактилия, дефекты сердечно-сосудистой системы и других внутренних органов, недоразвитие переднего отдела мозга. Дети погибают в первые 3 месяца после рождения.

Трисомия по 18-й хромосоме называется синдромом Эдвардса. Он чаще бывает у мальчиков. Как и при синдроме Патау, у детей наблюдаются большие изменения со стороны черепа и скелета. Такие дети обычно рождаются переношенными, в асфиксии, с долихоцефалией, узким лбом, выступающим затылком, расщеплением нёба. Нижняя челюсть недоразвита, рот маленький, ушные раковины деформированы и низко расположены. Отмечаются большие деформации пальцев рук, уплощение свода стопы, из-за чего стопа имеет форму качалки, пальцы ног укорочены. Кожа очень подвижна, из-за чего образуются складки на шее и других частях тела. Глазные яблоки маленькие, выражены дефекты внутренних органов (сердца, пищеварительного канала), у мальчиков отмечены рипторхизм, а у девочек - гипертрофия клитора. Мальчики погибают вскоре после рождения, девочки живут до года.

Трисомия по 22-и хромосоме. В литературе описано около 30 случаев болезни. Эти дети - глубокие олигофрены. У них выражены микроцефалия, клювовидиый нос низко расположенные ушные раковины, расщепление нёба, гипоспадия, гипотония мышц. Такие дети рождаются у родителей с нераспознанным мозанцизмом. Диагноз можно установить на основании исследования кариотипа.