Апирогенность как одно из основных требований к качеству парентеральных лекарственных форм. Пирогенные вещества. Способы депирогенизаци

       Лейкоцитарный (эндогенный) пироген,  воздействуя на термочувствительные  нейроны преоптической области  гипоталамуса, способствует повышению  температуры тела. Другие биологически  активные вещества, выделяющиеся под влиянием пирогенала, определяют развитие прочих эффектов препарата. Так, под влиянием лизосомальных ферментов происходит активация фибринолитической и кининовой систем крови, вследствие чего повышается проницаемость сосудов, улучшается кровоснабжение и регенерация тканей. Противовоспалительное и десенсибилизирущее действие пирогенала обусловлено, очевидно, стимуляцией гипофизарно-адреналовой системы. Повышая проницаемость сосудов, пирогенал способствует лучшему проникновению химиотерапевтических веществ в очаги повреждения.

       Пирогенал применяют в целях  стимуляции репаративных процессов  после травм, ожогов, заболеваний  и поражений нервной системы,  для рассасывания патологических  рубцов, спаек (например, стриктуры  уретры), при некоторых воспалительных заболеваниях (простатите, уретрите, аднексите и др.), при помутнении роговицы. Пирогенал используют также как неспецифическое средство в терапии венерических болезней, например сифилиса.

       Препарат вводят внутримышечно  один раз в день. Инъекции производят через день или реже (через 2 – 3 дня). Дозы подбираются индивидуально. Начальные дозы для взрослых обычно составляют 25-50 МПД, для детей 5-15 МПД. Доза, вызвавшая повышение температуры до 37,5 – 38,0 град. при последующих инъекциях повторяется до тех пор, пока температура перестанет повышаться. После этого дозу постепенно увеличивают на 25 – 50 МПД. Максимальная разовая доза для взрослых 1000 МПД, для детей – 250 – 300 МПД. В зависимости от заболевания курс лечения для взрослых состоит из 10 – 30 инъекций, для детей – из 10 – 15 инъекций. Интервалы между курсами не менее 2 – 3 мес.

       При передозировке препарата  могут возникать головная боль, боли в суставах и пояснице, озноб, тошнота, рвота, резкое  повышение температуры тела (иногда  до 39,5 – 40 град.). Эти явления продолжаются обычно 6 – 8 часов и полностью проходят.

       Пирогенал противопоказан при  острых лихорадочных заболеваниях  и беременности. Лицам страдающим  гипертонией и диабетом, пирогенал  назначают с осторожностью в  уменьшенных дозах.

 

 

 

Лихорадка

       Лихорадка – типовая терморегуляторная  реакция на воздействие пирогенных  раздражителей, выражающаяся перестройкой  регулирования температурного гомеостаза  организма на поддержание более  высокого, чем в норме, уровня  теплосодержания и температуры тела. Лихорадка является в своей основе приспособительной реакцией , повышающей естественную резистентность организма при инфекционных болезнях, хотя при определенных условиях она может приносить вред больному.

       К пирогенным агентам, т. е. факторам, вызывающим лихорадочную реакцию, относятся микробы и вирусы, продукты их распада и вещества, становящиеся в организме объектом фагоцитоза или пиноцитоза, а также любые вещества и воздействия, повреждающие ткани и вызывающие воспаление. Лихорадочная реакция как особый терморегуляторный акт развивается при разных болезнях и введении в организм различных пирогенных веществ в основном однотипно. Это обусловлено тем, что действие экзогенных пирогенных веществ и факторов инфекционной и неинфекционной природы на центральный механизм терморегуляции непрямое и опосредуется существующим в организме физиологическим механизмом запуска и поддержания лихорадки.

       Лихорадочная реакция проходит  в три стадии: подъем температуры  (stadium incrementi), состояние температуры на высоких цифрах (stadium fastigii) и спад температуры (stadium decrementi).

 

 

 

 

 

 

 

Пирогенная  реакция

       При внутрисосудистом введении  лекарственных препаратов, содержащих  пирогенные вещества, развивается  пирогенная реакция. Различают 3 степени пирогенной реакции: легкую, среднюю и тяжелую.

       При легкой степени реакции  наблюдается незначительные субъективные  расстройства и повышение температуры  до 37 град. Реакция средней тяжести  проявляется в ознобе, головной  боли, повышении температуры до 39 град. и исчезает через несколько часов. При тяжелой степени пирогенной реакции появляется сильный озноб, боль в пояснице, рвота, одышка, цианоз, повышение температуры до 40 град. Улучшение наступает лишь через сутки. В отдельных случаях вливания пирогенных препаратов наблюдались смертельные исходы, вызванные указанными выше явлениями, а также изменениями в картине крови, расстройством сердечно-сосудистой деятельности, кровоизлияниями в желудочно-кишечном тракте, некрозами в различных органах и др.

       Особенно опасна пирогенная реакция  при введении больших объемов  инфузионных растворов в послеоперационном  периоде. Малые количества пирогенных  веществ приводят к аллергическим  явлениям (шприцевая аллергизация).

       Большинство видов микроорганизмов вызывают пирогенную реакцию при содержании 10⁴ – 10⁶ микробных клеток в 1 мл раствора. Грамположительные микроорганизмы, как правило, не вызывают пирогенную реакцию.

 

 

 

 

 

 

Предотвращение  пирогенности лекарственных препаратов (способы депирогенизации)

       Пирогенные вещества термостабильны  и сохраняют пирогенные свойства  после стерилизации растворов,  проходят через многие фильтры,  и освободить от них воду, инъекционные  растворы путем термической стерилизации  практически невозможно. Поэтому очень важна профилактика образования пирогенных веществ, которая достигается: созданием асептических условий изготовления, строгим соблюдением правил санитарного режима и поведения персонала в асептическом блоке; депирогенизацией трубопроводов (в случаях их использования), посуды, соединительных трубок; обработкой их раствором водорода перекиси или калия перманганата, подкисленного серной кислотой. Также очень важны: правильное хранение воды для инъекций; депирогенизация натрия  хлорида и других термостабильных веществ; соблюдение времени от начала изготовления инъекционных растворов до стерилизации.

      Существующие методы депирогенизации  подразделяют на химические, физико-химические  и энзиматические (последние не  пригодны в фармацевтической  технологии).

       Химические:

• Нагревание в водороде пероксида при 100 ⁰ С в течение 1 часа.
• Выдерживание в подкисленном кислотой серной 0,5 – 1 % растворе

калия перманганата в течение 25 – 30 мин.

• Нагревание растворов с добавлением натра едкого.
• Нагревание растворов с добавлением антрахинона.
• Нагревание растворов с добавлением кислоты хлористоводородной.

Однако, эти  методы не могут найти широкого применения вследствие одновременного разрушения лекарственных веществ. Эти методы используют для обработки стеклянных соединительных трубок и др.

       Физико-химические:

• Адсорбция на активированном угле, коалине, окиси алюминия,

 асбесте,  целлюлозе, крахмале, кизельгуре, а  также на ионообменных смолах. К недостаткам этого метода  относится адсорбция лекарственных  веществ, особенно при использовании угля, а также необходимость очистки депирогенизированных растворов от механических включений.

• Ультрафильтрация – процесс разделения и фракционирования

 растворов,  при котором макромолекулы (с  М. м. от 1 тыс. до 1 млн.) отделяются от раствора и низкомолекулярных соединений фильтрацией через мембраны. Мембранные фильтры представляют собой тонкие (100 – 150 мкм) пластины из полимерного материала, характеризующиеся ситовым механизмом задержания микроорганизмов и постоянным размером пор. Средний размер пор фильтра, гарантирующего получение стерильного фильтрата, составляет 0,3 мкм. Во избежание быстрого засорения фильтра мембраны используют в сочетании с предфильтрами, имеющими более крупные поры. Мембранные фильтры «Владипор» из ацетата целлюлозы типа МФА могут быть использованы для очистки от механических примесей и микроорганизмов растворов лекарственных веществ, имеющих рН в пределах от 1,0 до 10,0. Фильтры «Владипор» имеют 10 номеров от 0,05 до 0,95 мкм (для фильтрации воды). Для стерилизации растворов лекарственных веществ предназначены фильтры МФА-3 и МФА-4 со средним размером пор соответственно 0,25 – 0,35 и 0,35 – 0,45 мкм. Выпускаются они в виде пластин и дисков разного диаметра. Фильтры типа МФА до фильтрования стерилизуют насыщенным водяным паром при избыточном давлении, температура 120+2 ⁰ С или сухим горячим воздухом при температуре 180 ⁰ С, обработкой формальдегидом, этанолом, водорода пероксидом, окисью этилена, УФ или радиационным методом. Установлено, что при ультрафильтрации через ацетилцеллюлозный мембранный фильтр «Владипор» УАМ-100 задерживается более 99 % липополисахаридов, обуславливающих пирогенность. С применением ультрафильтрации получены апирогенные растворы глюкозы, аминокислот, апоморфина гидрохлорида, викасола, барбитала натрия и др.

• Удерживание диэлектрическими материалами.
• Стерилизация ионизирующим излучением (радиационный метод).

Данный метод  основан на бактерицидном действии -лучей. Стерилизацию проводят в -установках, ускорителях электронов и других установках с ионизирующим излучением дозой 25 кГр (2,5 Мрад) в конечной упаковке, имеющих мощные защитные приспособления. Источниками -излучения служат долгоживущие изотопы кобальта-60 и цезия-137. Метод рекомендован для изделий из пластмасс, изделий одноразового применения, перевязочных материалов, некоторых лекарственных препаратов.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Получение апирогенной дистиллированной воды для инъекций

       Качество растворов для инъекций  во многом зависит от чистоты  воды, используемой для их приготовления. По ГФ ХI вода для инъекций должна отвечать требованиям, предъявляемым к воде дистиллированной, и быть апирогенной.

       Воду  для инъекций получают в асептических  условиях на основании приказа  Минздрава СССР № 581 от 30.04.85 г. «Санитарные требования к получению, транспортировке и хранению воды дистиллированной  и воды для инъекций». Получение воды для инъекций производят в дистилляционной комнате асептического блока, где категорически запрещается выполнять какие-либо работы, не связанные с дистилляцией воды.

       Получение  воды для инъекций производится  с помощью аквадистилляторов  согласно прилагаемым к ним  инструкциям.

       Известно, что пирогенные (высокомолекулярные  соединения) вещества нелетучи и  не перегоняются с водяным паром. Загрязнение дистиллята пирогенными веществами происходит путем перебрасывания мельчайших капель воды или уноса их струей пара в конденсатор. Поэтому главной задачей при получении воды для инъекций является отделение капелек воды от паровой фазы. Для этой цели предложены аппараты, в которых в отличие от обычного дистиллятора водяной пар проходит через специальные приспособления различной конструкции – сепараторы. По конструкции они бывают центробежные, пленочные, объемные, массообъемные, комбинированные. В центробежных сепараторах создается вращательное движение сепарируемого пара и под действием ускорений частицы влаги интенсивно выделяются из потока пара. Пленочные сепараторы состоят из набора пластинок различного профиля, через зазоры которых проходит сепарируемый пар. В объемных сепараторах капли воды выпадают из потока пара под действием силы тяжести. В комбинированных используется сочетание двух или нескольких видов сепарации. В некоторых аппаратах пар проходит длинный извилистый путь и на пути  в конденсатор постепенно теряет капельно-жидкую фазу.

        К числу таких аппаратов относится  аквадистиллятор ДЭ-25 «рис. 1», воду  дистиллированную в котором получают  путем тщательной  сепарации пара, проходящего через отражательные экраны, расположенные в верхней части камеры испарения. Аппарат снабжен автоматическим устройством – датчиком уровня, предохраняющим электронагреватели от перегорания в случае понижения уровня воды ниже допустимого. Производительность аппарата 25 л/ч. Несмотря на то что данный аквадистиллятор используют в основном для получения воды дистиллированной, он при правильной эксплуатации дает воду апирогенную.

  «Рис. 1» Аквадистиллятор  ДЭ-25

       Для получения воды апирогенной предложен ряд аппаратов различной конструкции, к числу которых относятся аппараты АА-1, А-10 (ДА-10), АЭВС-4, АЭВС-25, АЭВС-60.

       Аппарат для получения воды  апирогенной АА-1 – аквадистиллятор  апирогенный электрический имеет  номинальную производительность 1 л/ч. Конструкция и принцип работы аппарата незначительно отличаются от аквадистиллятора ДЭ-25 «рис. 2».

 

                                                    «Рис. 2» Аппарат для получения  воды апирогенной АА-1

 

       Основными частями аппарата являются камера испарения (10) с сепаратором (8), конденсатор (1), сборник-уравнитель (25) и электрощит. Камера испарения (10) снаружи защищена стальным кожухом (9), предназначенным для уменьшения тепловых потерь и предохранения обслуживающего персонала от ожогов. В дно (12) камеры вмонтированы четыре электронагревателя (11). В камере испарения (10) вода (с добавлением химических реагентов), нагреваемая электронагревателями (11), превращается в пар, который через сепараторы (8) и паровую трубку (7) поступает в конденсационную камеру (3), охлаждаемую снаружи холодной водой, и, конденсируясь, превращается в воду апирогенную. Вода апирогенная вытекает через ниппель (5). Для предотвращения повышения давления в камерах (3) и (10) имеется предохранительная щель (6), через которую может выйти излишек пара.

       Охлаждающая вода, непрерывно поступая  через вентиль (4) в водяную  камеру (2) конденсатора (1), по сливной  трубке (15) сливается в сборник-уравнитель (25), сообщающийся с камерой испарения  (10), предназначенный для постоянного поддержания уровня воды в ней. В начале работы аппарата вода заполняет камеру испарения до установленного уровня. В дальнейшем, по мере выкипания, вода будет поступать в камеру испарения частично, основная же часть через штуцер (26) будет сливаться в канализацию. Для визуального наблюдения за уровнем воды в камере испарения (10) на штуцере сборника-уравнителя (25) имеется водоуказательное стекло (27).