Вспомогательные вещества мягких лекарственных форм

Наибольшее  применение в последнее время  находят неионогенные ПАВ (НПАВ). Эту  группу составляют оксиэтильные производные  ряда органических соединений, моноэфиры  сахарозы, глицериды ВМ жирных кислот, эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов и их оксиэтильные производные, получившие название спенов и другие.

Исследования  показали, что ПАВ, изменяя физико-химические свойства лекарственных форм, могут  оказывать также заметное влияние  на терапевтическую эффективность  лекарственных препаратов. Низкие концентрации ПАВ увеличивают всасывание сульфаниламидов, барбитуратов, некоторых эфиров кислоты  салициловой гидрокортизона и, наоборот, высокие концентрации многих ПАВ  понижают резорбцию лекарственных  веществ из растворов.

3. Применение вспомогательных веществ

   Поверхностно-активные вещества – это группа соединений, используемая в фармацевтической практике для улучшения технологических или терапевтических свойств различных лекарств. Применение поверхностно-активных веществ в производстве лекарств и медицине непрерывно возрастает, что связано с рядом весьма ценных их свойств – стабилизирующей и эмульгирующей способностью, значительным влиянием на мембранную проницаемость кожных покровов и слизистых оболочек и т.д.

    Все поверхностно-активные вещества независимо от их химической природы по способности к электролитической диссоциации обычно подразделяют на четыре группы: анионактивные, катионактивные, неионогенные и амфолитные.

   К анионактивным относят химические соединения с анионом в виде радикала с длинной алкильной цепью, обусловливающим поверхностную активность соединения. Примерами таких поверхностно-активных веществ являются обычные мыла, сульфированные спирты, натрия лаурилсульфат, эмульгатор №1.

   К катионактивным поверхностно-активным веществам причисляют соли четвертичных аммониевых оснований, алкиламинов, циклических аминов и т.д. Поверхностная активность соединений этой подгруппа обусловлена наличием катионов. Обычно эти вещества обладают и бактерицидными свойствами. Полярный характер катионактивных поверхностно-активных веществ предполагает их способность к различного рода химическим взаимодействиям со многими лекарственными веществами, что требует осторожного применения и обязательной проверки совместимости с индивидуальными лекарственными веществами.

   К неионогенным поверхностно-активным веществам относят продукты конденсации окиси этилена с различными высокомолекулярными жирными кислотами и спиртами, а также эфиры сорбитана, эфиры жирных кислот и сахарозы и др. В фармацевтической практике наиболее часто применяют поверхностно-активные вещества именно этой группы и среди них особенно такие, как спены – сложные эфиры жирных кислот и неполиоксиэтилированного сорбитана, твины – эфиры полиоксиэтилированного сорбитана и жирных кислот, монопальмитат сахарозы, моностеарат сахарозы, дистеарат сахарозы, эмульгатор Т-1, эмульгатор Т-2 и др.

   Амфолитные поверхностно-активные вещества представлены главным образом производными аминокислот и аминофенолов. Поверхностная активность вещества этой группы зависит от pH, в которой они находятся: в кислой – они катионактивны, в щелочной среде – анионактивны.

   Важнейшими  представителями поверхностно-активных  веществ амфолитной группы являются  фосфатиды растительного и животного происхождения, получившие значительное распространение в фармацевтической и пищевой промышленности.[6]

   Из  четырех групп поверхностно-активных  веществ наиболее неблагоприятными  в биологическом отношении являются  катионактивные.

   Наиболее  широко используются в фармацевтической  технологии, в частности в производстве  лекарств аптечным способом, неионогенные  поверхностно-активные вещества.

   Типичным  примером анионактивных поверхностно- активных веществ являются мыла, представляющие собой смесь натриевых  солей высших жирных кислот  – стеариновой, олеиновой и  т.д. Наиболее распространены  натриевые соли, имеющие в обычных  условиях характер твердой массы.

   Мыла довольно широко используются в медицинской практике в лекарствах наружного применения в виде линиментов, лосьонов, мазей. Еще более широко используется органическое мыло – триэтаноламиностеарат и натрия лаурилсульфат, представляющий собой натриевую соль сульфоэфира и высокомолекулярного спирта, получаемогоиз кокосового масла.

   Катионактивные  ПАВ вследствии  неблагоприятного  биологического действия и сравнительно  низкого стабилизирующего эффекта  нашли ограниченное применение  в фармации как средства, понижающие  поверхностное натяжение. Наиболее  известные ПАВ этой группы  – диметилцетилбензиламмония хлорид, цетилтриметиламмония хлорид –  применяются скорее из-за своей  бактерицидной активности.

   Наиболее  приемлемы в фармацевтической  технологии неионогенные ПАВ,  характеризующиеся большей биологической  индифферентностью, высокой стабильностью  по отношению к кислотам, электролитам  и к смене pH среды.

   Моно- и диглицериды стеариновой кислоты  – воскообразные продукты и  высоковязкие жидкости, образующие  стабильные эмульсии. Широко используются  в фармацевтической промышленности. Жиросахара – сложные эфиры  сахарозы и одноосновных высших  жирных кислот: лауриновой, олеиновой,  стеариновой. Это твердые бесцветные, лишенные вкуса и запаха вещества, размягчающиеся при нагревании  до 40⁰ C и превращающиеся в легкоподвижные жидкости при температуре выше 80⁰ С. Моноэфиры сахарозы и лауриновой, стеариновой кислот хорошо растворимы в воде; полные эфиры растворимы только в органических растворителях. Жиросахара отличаются полной физиологической индифферентностью и хорошими эмульгирующими свойствами.

   Спены – это продукты этерификации шестиатомного спирта – сорбита, обработанного серной кислотой, и высших жирных кислот – олеиновой, стеариновой и т.д.

   Спен-40 и спен-60 представляют собой твердые  кристаллические слабоокрашенные  вещества, спен-80 – высоковязкую  массу. ПАВ этой группы характеризуются  выраженной липофильностью. С целью  усиления гидрофильного характера спенов их оксиэтилируют  (с помощью окиси этилена или полиэтиленоксидив), получая твины,  иными словами, полиэтиленоксидные производные спенов.

   Твины – это слабоокрашенные жидкости различной степени вязкости, хорошо растворимы в воде. Твин-80 разрешен ГФ к применению в различных лекарственных формах в качестве эмульгатора, стабилизатора и сорастворителя. Однако следует иметьв виду возможность взаимодействия ряда лекарственных веществ со спенами и твинами (салицилаты, фенолы).

   В  настоящее время известно более  2500 веществ, способных понижать  поверхностное натяжение на границе  раздела фаз. Далеко не все  из них изучены с целью выявления возможности использования в фармацевтической практике, и лишь совсем немногие получили разрешение для медицинского использования. Дело в том, что для подавляющем большинстве случаев применение ПАВ ограничивается их неблагоприятным биологическим воздействием или влиянием на другие компоненты лекарств. Это в первую очередь относится к синтетическим ПАВ.

   Исследование  действия ПАВ на организм показало, что даже многие наиболее безвредные  из них – неионогенные (твины,  спены) обладают определенным  свойством – усиливать действие  активных канцерогенов. Наиболее известными веществами этой группы являются ланолин и его производные, особенно спирты шерстяного воска и жидкий ланолин, сапонины, аравийская камедь, желатин и др.

   Спирты шерстяного воска получают омылением ланолина. Они представляют собой бесцветную, мягкую на ощупь массу, характеризующуюся высокой эмульсионной способностью.

   Жидкий ланолин  представляет собой экстракт определенных фракций безводного фармакопейного ланолина. Это густая, свободно текучая жидкость, желто-коричневого цвета, обладающая достаточно высокой вязкостью. Жидкий ланолин нерастворим в воде, но резко повышает свойства мазевых основ инкорпорировать водные растворы и жидкости.

   Сапонины – природные соединения, получаемые из различных растений – солодки, мыльного дерева и т.д. Они обладают выраженной способностью понижать поверхностное натяжение; растворяясь в воде, образуют сильно пенящиеся растворы. Сапонины не являются фармакологически индифферентными соединениями, и их применение в качестве вспомогательных веществ требует особой осторожности. Обычно сапонины рекомендуются в лекарствах для наружного применения.

   Аравийская камедь представляет собой продукт плотной консистенции желтоватого цвета. Аравийская камедь медленно растворяется в воде, образуя вязкую жидкость. Обычно используется для приготовления  масляных эмульсий. Она несовместима с натрия татраборатом, крепким спиртом, кислотами, ртути дихлоридом и другими веществами. Растворы аравийской камеди в эмульсии, полученные на её основе, склонны к микробному обсеменению и быстрому прогорканию. [1]

   Вещества, увеличивающие вязкость. Эта группа вспомогательных веществ используется главным образом для стабилизации эмульсий и для повышения вязкости мазей, суппозиторных основ и суспензий. К веществам, увеличивающим вязкость, относят продукты природного и синтетического происхождения. Чаще других применяют камеди, пектины, крахмал, агар-агар, натрия альгинат, аэросил, желатозу, производные целлюлозы, ПАВ, бентониты, алюминия стеарат и т.д. Применение веществ, увеличивающих вязкость, улучшает проведение технологических процессов и повышает товароведческие показатели лекарств.

   Так,  с большей легкостью достигается  однородное распределение суспендированных  лекарственных веществ в тритурационных мазях, в расплавленных суппозиторных основ; уменьшается хрупкость таких основ. В то же время эти вспомогательные вещества могут оказывать выраженное влияние на такие важные характеристики лекарственных форм, как скорость высвобождения действующих ингредиентов, скорость всасывания лекарственных веществ. Например, введение в основы аэросила и алюминия стеарата резко замедляет всасывание аминофеназина, в то время как введение бентонита существенно не изменяет скорость всасывания. В ряде случаев могут замедлять всасывание крахмал, алюминия окись и т.д. В случае использования неионогенного ПАВ – эфира полглицерина и стеариновой кислоты (эмульгатор Т-2) в суппозиториях при значительном повышении вязкости суппозиторной основы растет и скорость всасывания ряда лекарственных веществ – калия йодида, амидопирина и т.д.

   Из  широко применяемых в фармацевтической  практике камедей наибольшей  способностью увеличивать вязкость  растворов, суспензий и эмульсий  обладает трагакант

   Трагакант представляет собой продукт слизистого перерождения паренхимных клеток сердцевины кустарников – астрагалов. Это хрупкое, плотной консистенции полупрозрачная камедь в виде кусков различного размера  и формы, сильно набухающие в воде. Она трудно превращается в порошок, поэтому измельчение ее ведут в подогретых железных ступках. Порошок трагаканта поглощает до 80 объемов воды, образуя вязкие густые густые студни. Такие же вязкие гели образуются при диспергировании порошка трагаканта в спирте, глицерине, жирном масле, в которых, как и в воде, трагакант не растворяется. Слизь трагаканта практически не понижает поверхностного натяжения, в процессе хранения мало подвержена воздействию микроорганизмов; ее вязкость в процессе хранения возрастает.

   Пектины – природные высокомолекулярные вещества сложного строения, широко распространенные в растительном мире. Они содержатся в плодах, семенах, листьях, корнях и других частях различных растений. Особенно много пектиновых веществ в плодах яблок, груш, кожуре цитрусовых, мясистых подземных частях свеклы и моркови. Пектины лучше растворяются при кипячении, образуя после охлаждения густые вязкие растворы или студни. Пектины и продукты их переработки (натриевые соли) используются для загущения и стабилизации различных жидких и мягких лекарств.

   Крахмал картофельный, пшеничный, кукурузный и рисовый представляет собой белый порошок без запаха и вкуса. В воде не растворяется, при нагревании крахмальный порошок сильно набухает, образуя коллоидный крахмальный клейстер, характеризующийся высокой вязкостью и клейкостью. Крахмальный клейстер широко используется в фармацевтической практике как склеивающее вещество при изготовлении таблеток, в качестве загустителя – в суспензиях и эмульгаторов, загустителя и стабилизатора при изготовлении эмульсий.

   Агар – легкие, тонкие, лишенные цвета и запаха пластинки, получаемые высушиванием отвара некоторых видов красных водорослей. Агар в холодной воде набухает, в горячей – легко растворяется, образуя вязкие растворы. В качестве загустителя агар значительно превосходит некоторые природные камеди и протеины, в частности желатин. Вязкие растворы агара обладают слабой эмульгирующей способностью, однако стабилизируют эмульсии, суспензии и другие жидкие лекарственные формы благодаря своей высокой вязкости. Агар совместим с большинством известных лекарственных веществ; его растворы стабильны в широком интервале pH.

   Натрия альгинат является натриевой солью природной альгиновой кислоты, выделяемой из коричневых морских водорослей. Альгиновая кислота в воде не растворяется, но сильно набухает. Натрия альгинат в виде порошка медленно растворяется в воде (лучше при нагреании и особенно хорошо в присутствии спирта, глицерина или сахара), образуя высоковязкие растворы, характеризующиеся незначительной эмульгирующей способностью.

   Натрия  альгинат и его растворы используются  в производстве различных лекарственных  форм – суспензий, эмульсий (как  загуститнль), таблеток и т.д., как  склеивающее средство. Клеящие свойства  натрия альгината в десятки  раз превосходят клеящие свойства  гуммиарабика и более чем в 10 раз крахмального клейстера. При использовании натрия альгината необходимо помнить, что вязкость его растворов в большой степени обусловлена наличием в растворе электролитов. Так, вязкость натрия альгината снижается при невысоком содержании в воде электролитов и, напротив, повышается при значительных количествах электролитов в растворе.