Краткая история медицинской генетики

К факторам, нарушающим постоянство  генетической структуры популяций, относится и естественный отбор, вызывающий направленное изменение генофонда путем элиминации из популяции менее приспособленных особей или снижения их плодовитости. Рассмотрим влияние отбора на примере доминантной патологии — ахондроплазии (карликовости). Эта болезнь хорошо изучена в популяциях Дании. Больные имеют пониженную жизнеспособность и умирают в детском возрасте, т. е. устраняются естественным отбором из популяции. Выжившие карлики реже вступают в брак и имеют мало детей. Анализ показывает, что около 20% генов ахондроплазии не передается от родителей детям, а 80% этих генов элиминируются из популяции. Из этих данных следует, что ахондроплазия не оказывает существенного влияния на структуру популяции.     

Большинство мутантных генотипов имеют низкую селективную ценность и попадают под действие отбора. По данным В. Маккьюсика (1968), около 15% плодов погибают до рождения, 3% детей умирает, не достигнув половой зрелости, 20% умирают до вступле¬ния в брак, в 10% случаев брак остается бесплодным.     

Однако не каждый мутантный  ген снижает селективную ценность признака. В ряде случаев патологический ген в гетерозиготном состоянии  может повышать жизнеспособность особи. В качестве примера рассмотрим серповидноклеточную  анемию. Известно, что это заболевание распространено в некоторых странах Африки и Азии. У людей, гомозиготных по аллелю , вырабатывается гемоглобин, отличный от нормального, обусловленного аллелем . Гомозиготы погибают, не достигнув полово - зрелости. Гетерозиготы более устойчивы к малярии, чем нормальные гомозиготы и . Поэтому в районах распространения болезни гетерозиготы имеют селективное преимущество. Отбор работает в пользу гетерозигот. В районах, где не было малярии, гомозиготы обладают одинаковой с гетерозиготами приспособленностью. При этом отбор направлен против рецессивных гомозигот. В некоторых районах Африки гетерозиготы составляют до 70% населения. «Платой» за приспособленность к условиям существования служит так называемый генетический груз, т. е. накопление вредных мутаций в популяции.     

Вопросы и задания     

1. У человека альбинизм  обусловлен гомозиготностью рецессивного  гена. Допустим, что альбинизм встречается  с частотой 1 на 20000 человек. Определите: 1) частоту гетерозиготных носителей  альбинизма в данной популяции; 2) частоту носителей альбинизма для случаев, когда альбиносы встречаются с частотой 1 на 25000, 1 на 10000, 1 на 1000.     

2. При определении NN-групп  крови в популяции установлено,  что из 4200 обследованных 1218 человек  имеют только антиген М, 882 — только антиген N и 2100 — оба антигена М и N. Определите частоту всех трех антигенов в популяции.     

3. В родильных домах  одного из европейских городов  из 84000 детей, родившихся в течение  10 лет, у 210 обнаружен рецессивный  дефектный признак, обусловленный генотипом аа. Определите генетическую структуру популяции новорожденных города.     

4. В одном из районов  тропической Африки частота серповидноклеточной  анемии составляет 20%. Определите  частоту нормального и мутантного  аллеля в обследованном районе.     

5. Врожденный вывих бедра  наследуется по доминантно-аутосомному  типу. Средняя пенетрантность гена  равна 25%. Поданным В. П. Эфроимсона (1968), заболевание встречается с  частотой 6 на 10000. Определите число  гомозиготных особей по рецессивному гену.     

6. В популяции г. Москвы  встречаемость людей по группам  крови следующая: I группа —33%, II —  38%, III — 22,8%, IV — 6,2%. Определите  частоту встречаемости аллелей  АВО в г. Москве.     

7. Ретинобластома (злокачественная  опухоль глаза) и арахнодактилия (длинные и тонкие конечности с длинными и тонкими пальцами и др.) определяются аутосомным доминантным геном. Пенетрантность ретинобластомы 60%, арахнодактилии 30%. В Европе больные с ретинобласто-мой встречаются с частотой 0,03, а с арахнодактилией — 0,04 на 1000. Определите частоту генов обоих заболеваний среди европейцев.     

8. В одном из родильных  домов у 150 из 1000 рожениц отмечен  иммунный конфликт по резус-фактору.  Определите частоты встречаемости  аллелей в данной выборке и  установите генотипическую структуру популяции.     

9. Поданным некоторых исследователей, частота рецессив¬ного гена нечувствительности  к фенилтиокарбамиду среди различных  групп населения земного шара  следующая: древ-неевропейская —  0,5; кавказская — 0,65; негроидная  — 0,45. Вычислите частоту встречаемости лиц, чувствительных к фенилтиокарбамиду, среди популяций каждой из указанных групп.      

10. Одна из форм фруктозурии  наследуется аутосомно-рецессивно  и встречается с частотой 7 на 1000000. Определите число гетерозигот в популяции.     

9.Методы пренатальной  диагностики. Представляет собой  совокупность исследований, позволяющих  обнаружить заболевание до рождения  ребенка. К основным методам  пренатальной диагностики относятся:  ультразвуковое исследование, амциоцентез,  биопсия хориона, определение α-фетопротеина и др.     

10 Метод моделирования.  Изучает болезни человека на  животных, которые могут болеть  этими заболеваниями. В основе  лежит закон Вавилова о гомологичных  рядах наследственной изменчивости. Например, гемофилию, сцепленную с полом, можно изучать на собаках; эпилепсию — на кроликах; сахарный диабет, мышечную дистрофию, ахандроплазию — на крысах; незаращение губы и неба — на мышах.    

Тема 7. Наследственные болезни  и их классификация     

Все наследственные болезни принято разделять на три большие группы:      

-хромосомные;     

-моногенные;     

-мультифакториальные      

- болезни с наследственным  предрасположением.  

     Причиной  развития моногенных болезней является поражение генетического материала на уровне молекулы ДНК, в результате чего повреждается только один ген. К моногенным болезням относится большинство наследственных болезней обмена (таких, как фенилкетонурия, галактоземия, муковисцидоз, адреногенитальный синдром, гликогенозы, мукополисахаридозы и многие другие). Моногенные болезни наследуются в соответствии с законами Менделя и по типу наследования могут быть разделены на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х-хромосомой.     

Болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные) являются полигенными, и для их проявления требуется влияние определенных факторов внешней среды. Общими признаками мультифакториальных заболеваний  являются: 1) высокая частота среди населения; 2) выраженный клинический полиморфизм; 3) сходство клинических проявлений у пробанда и ближайших родственников; 4) возрастные отличия; 5) половые отличия; 6) различная терапевтическая эффективность; 7) несоответствие закономерностей наследования простым менделевским моделям.     

Хромосомные болезни могут  быть обусловлены количественными  аномалиями хромосом (геномные мутации), а также структурными аномалиями хромосом (хромосомные аберрации).     

Наследственные болезни  нельзя отождествлять с врожденными заболеваниями, с которыми ребенок рождается и которые могут проявляться сразу же после рождения или в более поздний период жизни. Врожденная патология может возникнуть в критические периоды эмбриогенеза под воздействием внешнесредовых тератогенных факторов (физических, химических, биологических и др.) и не передается по наследству. Например, врожденные пороки сердца обусловлены тем, что в период его закладки мать в первом триместре беременности переносит какое-то заболевание (чаще всего вирусную инфекцию, тройную к тканям закладывающегося сердца). Однако не у всех беременных женщин, страдавших такой же вирусной инфекцией в ранние сроки беременности, рождаются дети с врожденными пороками. Это можно наблюдать и в отношении почек, пищеварительного тракта, легких, мозга, желез внутренней секреции. Вредными факторами для беременной женщины являются вирусная и бактериальная инфекции, неблагоприятные производственные и бытовые условия, употребление лекарственных препаратов, алкоголя и многие другие.      

Медикам хорошо известен факт появления уродств у детей после употребления беременными женщинами лекарственного препарата талидомида. Этот препарат выпущен в 1958 г. в ФРГ в качестве успокаивающего, противорвотного и снотворного средства. Было обнаружено, что применение его в ранние сроки беременности приводит к разнообразным аномалиям развития: отсутствию конечностей (или конечности в виде ластов), аномалиям ушных раковин и глаз, порокам сердца, почек, пищеварительного тракта и другим уродствам. Применение талидомида после закладки органов не приводило к появлению уродств.     

В настоящее время известен алкогольный синдром у плода, когда беременные женщины употребляли  алкогольные напитки.     

Разграничение врожденных и  наследственных заболеваний имеет  важное значение для - прогнозирования потомства в данной семье.     

Наследственные заболевания  не могут быть названы «семейными», так как последние могут появляться под влиянием различных факторов среды обитания, характера питания, условий производства и др.

Тема 7.1 Хромосомные болезни      

Хромосомный набор у человека принято  разделять на семь групп: А (1, 2, 3 пары хромосом), В (4, 5 пар), С (6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 пар, а хромосома X по размеру сходна-с  хромосомами 6 и 7), D (13, 14, 15), Е (16, 17, 18), F (19д 20), G (21, 22 пары хромосом и Y-хромосома).     

Хромосомные болезни — частая форма  патологии. Было показано, что примерно у 40 % спонтанных абортов имеются  хромосомные изменения, а 6 % всех мертворожденных  также имеют нарушения в количестве и структуре хромосом. В то же время около 6 из 1000 новорожденных имеют хромосомные нарушения, а удельный вес хромосомных болезней в группе детей с врожденными аномалиями составляет около 50 %. Среди недоношенных детей хромосомные нарушения встречаются в четыре раза чаще, чем среди доношенных.     

Клинически почти все хромосомные  болезни проявляются: а) нарушением интеллектуального развития; б) множественными врожденными пороками. Эти нарушения  обычно являются тяжелыми и касаются физического, психического, полового развития. Это может быть умственное и физическое недоразвитие, пороки развития скелета, деформация черепа, микроцефалия, эпикант, характерные черты лица (например, при болезни Дауна лицо однотипное у различных человеческих рас), косолапость, крипторхизм, аномалии грудной клетки, наличие пороков сердца и т. д. В настоящее время внутриутробная диагностика хромосомных заболеваний возможна при исследовании околоплодных вод. Это позволяет предупредить рождение детей с хромосомными заболеваниями.     

Какие именно причины приводят к хромосомным мутациям — каждый раз установить практически невозможно. Это могут быть физические, химические, биологические факторы. Кроме того, мутации в яйцеклетках у женщины могут иметь место даже во внутриутробном периоде развития. Однако риск развития хромосомных заболеваний больше среди пожилых женщин. Так риск иметь ребенка с трисомией 13-й, 18-й или 21-й хромосомы в 60 раз превышает эту патологию у женщин в 45 лет и старше, чем в 19-24 лет. Очень молодые женщины также имеют повышенный риск рождения ребенка с хромосомным заболеванием.     

Числовые аномалии хромосом происходят в мейозе или митозе во время первых делений зиготы. В этих случаях  может наблюдаться мозаицизм, так  как имеется клон с нормальным и измененным кариотипом. Клиническая картина у таких больных может быть менее выраженной.     

Рассмотрим наиболее часто встречающиеся  хромосомные синдромы.     

СИНДРОМЫ С ЧИСЛОВЫМИ АНОМАЛИЯМИ ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ

Синдром Шерешевского—Тернера. Основой  развития этого заболевания служит нарушение расхождения половых  хромосом. Типичные клинические проявления связывают с кариотипом 45X0. При этом синдроме возможны различные варианты мозаицизма (45Х0/46ХY; 45Х0/47ХХХ и др.). Частота рождения больных составляет 1 из 3000. Масса тела детей при рождении снижена, отмечается лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук, низкий рост волос на шее. Отек стоп и голеней может держаться до двух—трех лет. Характерной также является крыловидная складка на боковой поверхности шеи —.птеригиум шейный . В течение первого года жизни ребенок плохо набирает длину тела. Отставание в росте особенно заметно в возрасте 9—10 лет, а взрослые женщины имеют длину тела от 114 до 145 см. Аномалии развития скелета становятся более заметными с возрастом ребенка (короткая шея, широкая и короткая грудная клетка, грудина часто деформирована, избыточное разгибание локтевых и коленных суставов, укорочение 4 — 5-го пальцев на руках, широко расставленные соски). На коже имеется множество пигментных пятен, витилиго. Выявляется своеобразная структура лица: микрогнатия, птоз, эпикант, низкорасположенные и деформированные ушные раковины, высокое твердое небо. У таких больных можно выявить косоглазие, катаракту, миопию, нарушение цветовых восприятий. Отмечается склонность к заболеваниям носоглотки, отиту.