Лекарственное поражение печени

-Экскреция продуктов биотрансформации.

Продукты биотрансформации экскретируются желчью или мочой. 

 

-Иммуноаллергические поражения печени.

Существует механизм иммунной гепатотоксичности. В этих случаях лекарственное вещество или его метаболит являются гаптенами для белков печеночной паренхимы, вызывая иммунное поражение печени.

Поражение печени по типу реакции гиперчувствительности развивается в течение первых 8 дней от начала приема препарата (фенитоин, сульфаниламиды, абакавир), преимущественно у ВИЧ-инфицированных пациентов. Частота возникновения этих реакций составляет 1:1000 населения.

Классификация гепатотоксических лекарственных препаратов

Лекарственные препараты можно классифицировать от степени предсказуемости их токсического действия.

Препараты, оказывающие дозозависимый эффект.

Токсическое действие препаратов этой группы зависит от их дозы, времени приема, пути выведения организма. Поэтому побочные эффекты этих лекарственных средств предсказуемы.

-Антидепрессанты .

-Седативные средства .

-Противоязвенные средства.

-Гормоны .

-Антибиотики .

-Противотуберкулезные препараты .

-Цитостатики .

-Препараты, вызывающие идиосинкразию.

Идиосинкразия - это индивидуальная непереносимость лекарственного препарата, обусловленная развитием иммуноопосредованных реакций на препарат или возникающая в результате воздействия токсичных метаболитов, которые обнаруживаются в процессе его биотрансформации. Поэтому побочные эффекты этих препаратов не предсказуемы.

-Нестероидные противовоспалительные препараты.

-Противодиабетические средства.

-Диуретики.

-Тиреостатические препараты.

-Антипаразитарные средства.

Лекарственные препараты подразделяют на группы в зависимости от механизма их повреждающего действия на печень:

-Препараты, воздействующие на паренхиму печени (гепатоцеллюлярный механизм действия).

-изониазид (Изониазид табл.).

-метилдопа .

-парацетамол (Эффералган, Панадол, Парацетамол табл.) .

-диклофенак (Вольтарен, Ортофен, Диклофенак табл.).

-Препараты, воздействующие на процессы оттока желчи (холестатический механизм действия).

-хлорпромазин (Аминазин).

-эритромицин (Эритромицина табл.).

-Анаболические стероиды.

-Тиабендазол.

-имипрамин (Мелипрамин).

-амоксициллин/клавулановая кислота (Амоксиклав, Аугментин).

-Препараты со смешанным механизмом действия на печень.

-Сульфонамиды.

-Нитрофурантоины. 

 

Морфологические варианты лекарственных поражений печени (гепатопатий)

-Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса.

Выраженность некроза гепатоцитов прямо коррелирует с дозой токсического вещества. 

 

-Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса.

В печени обнаруживается мелкокапельная жировая дистрофия. В некоторых случаях - воспалительная реакция. 

 

-Митохондриальные цитопатии.

В печени обнаруживаются: некроз гепатоцитов (в основном в III зоне), мелкокапельная жировая дистрофия; деструкция митохондрий. 

 

-Лекарственный стеатогепатит.

В печени обнаруживаются морфологические признаки острого алкогольного гепатита с фиброзом; гиалиновые тельца Мэллори выявляются преимущественно в III зоне. 

 

-Лекарственно-индуцированный фиброз печени.

Признаки фиброза печени в перисинусоидальных пространствах - основной морфологический признак этого типа поражения печени. 

 

Поражение сосудов печени.

Морфологическими вариантами этого типа поражения печени являются: расширение синусоидов, пелиоз, веноокклюзионная болезнь .

-Расширение синусоидов. Поражение локализуется в I зоне.

-Пелиоз. В печени обнаруживаются крупные полости, заполненные кровью; признаки перисинусоидального фиброза.

-Веноокклюзионная болезнь. Характеризуется повреждением мелких печеночных вен III зоны. 

 

-Острый лекарственный гепатит.

В печени пациентов можно обнаружить некрозы, воспалительную инфильтрацию. Развивается примерно через 5-8 дней от начала приема лекарственного препарата. 

 

-Хронический лекарственный гепатит.

В печени пациентов можно обнаружить ацинарное и перипортальное поражение; инфильтраты плазматических клеток, фиброз. 

 

-Поражение по типу реакции гиперчувствительности.

В печени пациентов можно обнаружить «пестрые» некрозы, вовлечение в процесс желчных канальцев, эозинофильную инфильтрацию печеночной паренхимы; возможно формирование гранулем. 

 

-Лекарственный канальцевый холестаз.

В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в основном в III зоне).  

 

-Паренхиматозно-канальцевый холестаз.

В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в I и III зонах); инфильтраты эозинофилов, возможно е образование гранулем.  

 

-Внутрипротоковый холестаз.

В печени протоки и канальцы заполнены сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. 

 

-Лекарственно-индуцированный билиарный сладж.

В печени обнаруживаются агломераты кристаллов холестерина, муцина, билирубината кальция и других пигментных кристаллов. Эти изменения - результат нарушения физико-химических свойств желчи. 

 

-Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит.

У пациентов возникает стойкий холестаз. 

 

-Лекарственно-индуцированные опухоли печени.

Вариантами этого типа поражения печени являются: фокальная нодулярная гиперплазия, аденома, гепатоцеллюлярная карцинома. 

 

Клиника лекарственных поражений печени

Основным клиническим проявлением лекарственных поражений печени является желтуха.

В некоторых случаях отмечается безжелтушное течение заболевания. В дальнейшем (при продолжении приема лекарственного препарата) у таких пациентов наблюдаются тяжелые лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой и печеночной энцефалопатией.

Клиническая картина будет определяться типом поражения печени.

-Лекарственно-индуцированный фиброз печени .

-Нецирротическая портальная гипертензия.

-Цирроз печени .

-Лекарственный стеатогепатит.

-Острый лекарственный гепатит.

-Хронический лекарственный гепатит.

-Веноокклюзионная болезнь.

-Обструкция воротной вены .

-Обструкция печеночной вены.

-Холестатический синдом.

-Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит.

-Лекарственно-индуцированные опухоли печени (фокальная нодулярная гиперплазия, аденома, гепатоцеллюлярная карцинома).

-Фульминантная печеночная недостаточность .

-Острая почечная недостаточность.  

 

Диагностика лекарственных поражений печени

Лекарственное поражение печени можно предполагать, если изменение лабораторных показателей (увеличение содержания аланинаминотрансферазы в 4 раза и более) и появление желтухи возникают у пациента в течение 3 месяцев от начала применения нового препарата.

-Цели диагностики

-Установить лекарственное поражение печени.

-Установить лекарственный препарат, вызвавший поражение.

-Выявить хронические заболевания печени, на фоне которых развилось лекарственное поражение.

-Исключить другие возможные причины поражения печени. 

 

Методы диагностики

-Сбор анамнеза

Трудности диагностики могут быть обусловлены наличием у пациентов диффузных заболеваний печени, латентным течением некоторых типов лекарственных поражений печени, а также сложностями в установлении причинно-следственных связей между приемом определенных препаратов и появлением симптомов. Поэтому важно получить полную информацию о принимаемых пациентом лекарственных препаратах, их составе, дозе, длительности приема, наличии лекарственных поражений печени в анамнезе больного.

Необходимо оценить динамику симптомов после отмены лекарственного средства и выяснить, было ли ухудшение состояния у пациента после повторного (случайного) приема препарата.

Очень важен временной критерий в оценке появления побочных реакций в ответ на применение того или иного препарата. Симптомы лекарственного поражения печени могут возникать в течение нескольких часов, дней, недель и месяцев.

Регресс клинических признаков поражения печени после отмены медикаментозной терапии также может быть длительным (более месяца). При этом необходимо следить за активностью печеночных аминотрансфераз. 

 

-Физикальное исследование

При физикальном исследовании может выявляться желтуха . Интенсивная желтуха - показание для госпитализации.

Клинические варианты лекарственных поражений печени (гепатопатий):

-Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса.

Поражение печени протекает по типу острого гепатита. Наблюдается поражение других органов и систем (в частности, почек), что может привести к развитию острой почечной недостаточности. 

 

-Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса.

Нет поражения почек. Могут наблюдаться симптомы гастрита и энтерита. 

 

-Митохондриальные цитопатии.

У пациентов наблюдаются: диспепсический синдром, полинейропатии.  

 

-Лекарственный стеатогепатит.

Клиническая картина сходна с таковой при алкогольной болезни печени .

В 2-6% случаев развивается фульминантная печеночная недостаточность. Может возникать холестатический синдром.  

 

-Лекарственно-индуцированный фиброз печени.

У пациентов развивается нецирротическая портальная гипертензия.  

 

-Поражение сосудов печени.

Одним из вариантов этого типа поражения печени является веноокклюзионная болезнь . У пациентов отмечается гепатомегалия, асцит . 

 

-Острый лекарственный гепатит.

Развивается примерно через 5-8 дней от начала приема лекарственного препарата. Клиническая картина сходна с таковой при вирусных гепатитах. 

 

-Хронический лекарственный гепатит.

Клинически протекает по типу аутоиммунного гепатита. 

 

-Поражение по типу реакции гиперчувствительности.

Развивается через 2-4 недели от начала приема лекарственного препарата. У больных наблюдаются симптомы острого гепатита с выраженной желтухой ; артриты, васкулиты. 

 

-Лекарственный канальцевый холестаз.

Пациентов беспокоит кожный зуд (при незначительном повышении содержания билирубина). 

 

-Паренхиматозно-канальцевый холестаз.

У пациентов холестатический синдром может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет после отмены препарата.  

 

-Внутрипротоковый холестаз.

У пациентов отмечается выраженная желтуха, может развиваться острая почечная недостаточность. 

 

-Лекарственно-индуцированный билиарный сладж.

Этот тип поражения печени может протекать бессимптомно. В некоторых случаях пациентов беспокоят приступы желчной колики. 

 

-Лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит.

У пациентов возникает стойкий холестаз. Беспокоит кожный зуд.  

 

-Лекарственно-индуцированные опухоли печени.

Вариантами этого типа поражения печени являются: фокальная нодулярная гиперплазия, аденома, гепатоцеллюлярная карцинома . Течение болезни при этом типе поражения печени доброкачественное. 

 

-Лабораторные методы диагностики

-Общий анализ крови.

При поражении печени по типу реакции гиперчувствительности в крови обнаруживается эозинофилия.

-Биохимический анализ крови.

Повышаются уровни печеночных ферментов: аланинаминотрансферазы (более чем в 4 раза) и аспартатаминотрансферазы . Увеличиваются показатели билирубина (более чем в 2 раза).

У пациентов с поражением печени по типу митохондриальных цитопатий наблюдаются: гипераммониемия, лактатацидоз, гипогликемия. 

 

Инструментальные методы диагностики