Лекарственное растительное сырье в лечении онкологических заболеваний

Многие противоопухолевые  препараты обладают специфичностью действия. Комбинация из двух и более  обоснованно подобранных химиотерапевтических препаратов (полихимиотерапия) повышает эффективность лечения. Полихимиотерапия широко используется при комбинации с другими методами лечения. Сведения о синергизме лекарств получают в результате предклинических исследований. При различных злокачественных опухолях человека существуют рекомендации по наиболее эффективной химиотерапии - так называемой первой линии, а также для дальнейшего лечения при недостаточном эффекте (вторая и третья линии).

Рациональная химиотерапия предполагает применение различных режимов в зависимости от лечебной задачи. Лечебный режим может быть интенсивным, вызывающим значительные побочные эффекты, умеренно токсичным или просто нетоксичным. Обязательным считается проведение повторных курсов. Интервалы между курсами определяются задачей лечения и характеристикой побочного действия препаратов. Лечебное действие противоопухолевых препаратов оценивают после каждого курса лечения, обычно спустя 2-4 нед. 

Введение максимальных лечебных доз препаратов предполагает развитие побочных эффектов различной степени. Они могут наблюдаться непосредственно (тошнота, рвота, аллергические реакции и т. д. ), в ближайшие сроки (лейкопения, тромбоцитопения, диарея, стоматит и др. ) или в отдаленном периоде как результат длительного применения препаратов (нефро-, кардио-, нейро-, ототоксичность и др.). Побочные эффекты тщательно регистрируют, что имеет значение при планировании дальнейшей химиотерапии.[7]

 

Наибольший интерес для нас представляет химиотерапевтический метод, так как он является неотъемлемой часть комплексной терапии онкологических заболеваний. Химиотерапия чаще обеспечивает более направленное действие на быстроделящиеся опухолевые клетки, тем самым предотвращая дальнейшее прогрессирование онкологического заболевания. Основу химиотерапии составляют противоопухолевые препараты различных групп, такие как алкилирующие препараты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, препараты растительного происхождения и др. В данной классификации нас интересуют противоопухолевые препараты растительного происхождения, так как по сравнению с другими препаратами у них можно выделить некоторые преимущества. Во многих случаях вещества, которые фармацевтическое производство получает из лекарственных растений, сегодня еще не могут быть заменены веществами, синтезированными в цехах заводов. Так как эти лекарственные вещества образуются в живой клетке. Как бы ни была велика разница между растениями и животными, их клетки (основные структурные единицы, составляющие тело и растений, и животных) имеют много общего. Это общее заключается не только в сходном строении клеток, но и в сходстве очень многих важнейших биохимических процессов, происходящих в клетках тех и других организмов. Вещества, образующиеся в растительной клетке, всегда в какой-то мере приспособлены к жизненным отправлениям этой клетки, даже когда они ядовиты для клеток других организмов. И достигается эта приспособленность не только тончайшей организацией атомов в молекуле того или иного вещества, но еще и присутствием в клетке других веществ, усиливающих или ослабляющих действие того химического соединения, которое и используется в качестве лекарственного. Вот почему разного рода биологически активные вещества, находящиеся в живой растительной клетке, даже когда они ядовиты, не изменяют так грубо и резко всю систему химических реакций живой клетки высшего животного и человека, как иногда некоторые вещества, полученные синтетическим путем.

Так же, во многих случаях  вещества, которые фармацевтическое производство получает из лекарственных  растений, сегодня еще не могут быть заменены веществами, синтезированными в цехах заводов.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава II. Характеристика противоопухолевых биологически активных веществ растительного происхождения.

 

Среди противоопухолевых  биологически активных веществ растительного происхождения можно выделить следующие группы:

 

1. Алкалоиды:
• Алкалоиды катарантуса розового — винбластин, винкристин.
• Алкалоиды безвременника великолепного — демекольцин (колхамин), колхицин.
• Алкалоиды тисового дерева (таксаны) — паклитаксел, доцетаксел.
2. Лигнаны
• Подофиллотоксины, выделяемые из подофилла щитовидного,- этопозид, тенипозид.

Также хотелось бы выделить еще одну группу средств, которая  в комплексе с другими противоопухолевыми средствами усиливает цитостатический  эффект и снижает основные побочные эффекты:

3. Полисахариды растительного и микробного происхождения.

 

2.1. Алкалоиды катарантуса  розового.

Винкаалкалоиды — структурно родственные вещества, в химической структуре которых присутствуют две полициклические единицы — виндолин и катарантин. К винкаалкалоидам относятся винбластин и винкристин — алкалоиды, выделенные из растения катарантус розовый (Catharanthus roseum G. Don.), а также виндезин и винорелбин — полусинтетические производные винбластина. Винорелбин отличается по структуре от других алкалоидов барвинка наличием 8-членного кольца катарантина (вместо 9-членного). Противоопухолевое действие этих алкалоидов обусловлено влиянием на клетки в М-фазе клеточного цикла (фаза митоза).

При нормальном (правильном) течении  митоза в стадии профазы начинается формирование ахроматинового веретена, которое завершается в стадии метафазы. К концу клеточного деления веретено распадается (митотическое веретено образуется при каждом делении эукариотической клетки и регулирует ориентацию и распределение хромосом в двух дочерних клетках). В построении нитей веретена деления (микротрубочек) участвует цитоплазматический глобулярный белок тубулин. При определенных условиях, в зависимости от потребностей клетки димеры тубулина полимеризуются и образуют линейные цепочки, состоящие из чередующихся молекул альфа-тубулина и бета-тубулина (протофиламенты), из которых формируются микротрубочки.

Микротрубочки составляют основу митотического  аппарата (митотическое веретено) в  период деления клетки, а также  являются важным компонентом цитоскелета клетки. Они необходимы для осуществления многих клеточных функций в интерфазе, в т.ч. для поддержания пространственной формы клеток, внутриклеточного транспорта органелл. В нейронах пучки микротрубочек участвуют в передаче нервных импульсов.

Антимитотическое действие винкаалкалоидов  опосредовано преимущественно действием  на микротрубочки: связываясь с молекулами тубулина микротрубочек (благодаря  выраженному сродству), они препятствуют полимеризации этого белка, тормозят образование веретена деления (сборку микротрубочек) и останавливают митоз на стадии метафазы. Винкаалкалоиды могут также изменять метаболизм аминокислот, цАМФ, глютатиона, клеточное дыхание, биосинтез нуклеиновых кислот и липидов.

Считают, что в механизме действия разных алкалоидов барвинка имеются некоторые отличия, что может быть обусловлено различиями в их химической структуре, взаимодействием с разными участками молекулы тубулина и различным взаимодействием с белками, ассоциированными с микротрубочками. Эти белки могут изменять характер взаимодействия алкалоидов с тубулином микротубул, что в результате также определяет некоторые нюансы в действии разных алкалоидов. Так, в условияхin vitro, винбластин, винкристин и винорелбин обладают примерно сходной активностью в отношении сборки тубулина в микротубулы, однако винорелбин не оказывает специфического действия в отношении индукции образования спиралей.

При экспериментальном сравнительном  исследовании действия винбластина, винкристина  и винорелбина на микротрубочки митотического веретена и микротрубочки аксонов у эмбрионов мышей на ранней стадии развития нейронов было показано, что винорелбин более избирательно действует на микротрубочки митотического веретена.

Природные винкаалкалоиды (винкристин, винбластин) применяют для лечения быстро пролиферирующих новообразований. Один из широко используемых винкаалкалоидов — винкристин применяют в основном в комбинированной химиотерапии острого лейкоза, лимфогранулематоза, а также других опухолевых заболеваний (вводят в/в 1 раз в неделю). Нейротоксическое действие винкристина может проявляться нарушением нервно-мышечной передачи, неврологическими осложнениями, в т.ч. парестезией, двигательными расстройствами, выпадением сухожильных рефлексов, возможен парез кишечника с возникновением запоров, вплоть до паралитического илеуса и др.

В отличие от винкристина, другой алкалоид барвинка — винбластин, является менее нейротоксичным лекарственным средством, но вызывает миелосупрессию, имеет выраженный раздражающий эффект с риском развития флебита, некроза (при экстравазальном попадании). Как и винкристин, винбластин применяется в комплексной терапии ряда опухолевых заболеваний, включая болезнь Ходжкина, лимфо- и ретикулосаркомы.[8]

 

 

2.2. Алкалоиды безвременника великолепного.

К алкалоидам безвременника великолепного (Colchicum Speciosum Stev.) семейства лилейных (Liliaceae) относятся демекольцин (колхамин) и близкий к нему по строению колхицин, содержащиеся в клубнелуковицах растения.

В средние века настой семян и клубней безвременника  применяли в качестве средства от подагры, ревматизма, невралгии. В настоящее  время демекольцин и колхицин применяются ограниченно.

Оба алкалоида обладают антимитотической активностью. Механизм действия колхицина обусловлен в  первую очередь тем что, связываясь с тубулином, он приводит к дезагрегации митотического аппарата и вызывает т.н. К-митоз (колхициновый митоз) — клеточное деление нарушается на стадии метафазы и последующей анафазы, при этом хромосомы не могут разойтись к полюсам клетки, в результате образуются полиплоидные клетки. Колхицин широко используется в экспериментальных исследованиях в качестве мутагена, а также для получения полиплоидных форм растений.

Демекольцин, являющийся в 7–8 раз менее токсичным, чем  колхицин, применяют в основном в  качестве наружного средства (в виде мази) при опухолях кожи (ингибирует рост опухолевой ткани, при непосредственном контакте вызывает гибель опухолевых клеток). Колхицин используют для купирования и предупреждения приступов подагры. Колхицин, наряду с антимитотической активностью, обладает способностью препятствовать образованию амилоидных фибрилл и блокировать амилоидоз, оказывает урикозурическое действие, препятствует развитию воспалительного процесса (тормозит митотическое деление гранулоцитов и других подвижных клеток, уменьшает их миграцию к очагу воспаления). Назначают колхицин при подагре, главным образом, при неэффективности НПВС или противопоказаниях к ним.[8]

 

2.3. Алкалоиды  тисового дерева.

Паклитаксел — первое таксановое производное с противоопухолевой активностью, был выделен в 1967 г. из коры тиса тихоокеанского(Taxus brevifolia).

Доцетаксел, близкий к  паклитакселу по структуре и механизму  действия, получают путем химического  синтеза из природного сырья — игл тиса европейского(Taxus baccata).

Таксаны относятся к  классу препаратов, действующих на микротрубочки. В отличие от винкаалкалоидов, тормозящих образование митозного веретена, таксаны, связываясь со свободным тубулином, повышают скорость и степень его полимеризации, стимулируют сборку микротрубочек, стабилизируют сформировавшиеся микротрубочки, препятствуют деполимеризации тубулина и распаду микротрубочек. Таксаны нарушают функционирование клетки при митозе (М-фаза) и в интерфазе.

Паклитаксел и доцетаксел имеют сходный механизм действия. Однако различия в химической структуре  определяют некоторые нюансы в механизме  действия этих веществ, обнаруженные в эксперименте. Например, доцетаксел обладает более выраженным эффектом в отношении активирования полимеризации тубулина и торможения его деполимеризации (примерно в два раза). При действии на клетку паклитаксела характерны некоторые изменения в строении микротрубочек, не обнаруженные при действии доцетаксела. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что образовавшиеся в присутствии паклитаксела микротрубочки содержат только 12 протофиламентов (вместо 13 в норме) и имеют диаметр 22 нМ (в отличие от 24 в норме).

Кроме того, паклитаксел  индуцирует аномальное расположение микротрубочек  в виде пучков на протяжении всего  клеточного цикла и образование  множественных звездчатых сгущений (астеров) во время митоза.

Таксаны эффективны при раке молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легких, опухолях головы и шеи и др.[8]

 

2.4. Лигнаны  подофилла щитовидного.

Подофиллотоксины. К противоопухолевым средствам растительного происхождения относят подофиллин (смесь природных веществ, выделяемая из корневищ с корнями подофилла щитовидного(Podophyllum peltatum L.) семейства барбарисовых(Berberidaceae). Подофиллин содержит не менее 40% подофиллотоксина, альфа- и бета-пельтатины. Экстракт из корневищ подофилла издавна применялся в народной медицине как слабительное средств при хронических запорах, в качестве рвотного и противоглистного средства. В дальнейшем была обнаружена его цитостатическая активность, проявляющаяся блокадой митоза на стадии метафазы (по действию напоминает колхицин). Подофиллотоксин применяют местно при лечении папиллом и других новообразований кожи.

В клинической практике широко используются полусинтетические производные подофиллотоксина —эпиподофиллотоксины (этопозид и тенипозид), по механизму действия относящиеся к ингибиторам топоизомераз.

Топоизомеразы — ферменты, непосредственно участвующие в процессе репликации ДНК. Эти ферменты меняют топологическое состояние ДНК: осуществляя кратковременные разрывы и воссоединения участков ДНК, они способствуют быстрому раскручиванию и скручиванию ДНК в процессе репликации. При этом целостность цепей сохраняется.

Ингибиторы топоизомераз, связываясь с комплексом топоизомераза-ДНК, воздействуют на пространственную (топологическую) структуру фермента, снижают его активность и тем самым нарушают процесс репликации ДНК, тормозят клеточный цикл, задерживая пролиферацию клеток.