Лекарственные формы инсулина

При работе было изучено стабильность инсулина in vitro в W/O/W микроэмульсии, состоящей из триглицеридов, апротинина и таурохолата натрия (вещество, увеличивающее абсорбцию). Было показано, что при инкубации с отдельными протеолитическими ферментами (пепсином, трипсином, a-химотрипсином) протеолиза инсулина практически не происходило, однако инкубация с панкреатином в концентрации 2 мг/мл приводила к почти 100%-ной деградации инсулина. Однако, микроэмульсии не нашли широкого применения для разработок перорального инсулина из-за того, что в этом методе используются органические растворители и жёсткие условия капсулирования, что может привести к значительным потерям биологической активности инсулина.

Липосомы, представляющие собой замкнутые пузырьки водной фазы окружённые одним или несколькими слоями липидов, привлекают к себе большой интерес в качестве носителей лекарственных средств по многим причинам. Во-первых, липосомы состоят из фосфолипидов, являющихся одним из основных компонентов клеточных мембран, поэтому они нетоксичны, биодеградируемы и могут обеспечивать внутриклеточную доставку их содержимого. Во-вторых, включение биологически активных веществ в липосомы позволяет увеличить эффективность препарата ввиду их защиты от воздействия ферментов. В-третьих, высвобождение лекарств из липосом происходит постепенно, тем самым достигается эффект пролонгированного действия.

В работе инсулин был капсулирован в дипальмитоилфосфатидил-холин- холестериновые липосомы для предотвращения его ферментативной деградации. Были получены липосомы различных размеров от 0,1 до 1 мкм и показано, что эффективность уменьшения уровня глюкозы в крови крыс возрастала с уменьшением радиуса липосом.

В Институте нефтехимического синтеза РАН разработали пероральный инсулин Рансулин, используя принципиально другой подход и комбинирование нескольких стратегий. Был сделан препарат на основе гидрогеля, содержащего инсулин и гликопротеин овомукоид. От разрушения в желудке инсулин защищён полимерной капсулой. Гидрогель является сополимером акриламида с ненасыщенным производным глюкозы N-(2-D-глюкоз) - акриламидом. Такая сополимеризация позволяет создать систему, чувствительную к концентрации глюкозы – при концентрациях глюкозы выше пороговых гидрогель переходит в растворимое состояние, высвобождая гормон. Белковая часть овомукоида способна ингибировать протеолитические ферменты, а полисахаридная часть может взаимодействовать с пектинами – белками, содержащимися в слизистой оболочке кишечника. Таким образом, гликопротеин выполняет двойную функцию: белковая часть защищает инсулин от протеолиза в кишечнике, а углеводный «хвостик» служит якорем для прикрепления к слизистой оболочке кишечника.

При дозе Рансулина 8 ЕД/кг гипогликемический эффект на кроликах наблюдался через 30 мин после приёма, действие длилось 1,5 ч. Эффективность препарата зависит от размера частиц гидрогеля: чем меньше частицы, тем гипогликемическое действие сильнее. Минимально возможный размер частиц гидрогеля составлял около 50 мкм. В настоящее время Рансулин прошёл предклинические испытания. Следует отметить, что серьёзным недостатком Рансулина является использование небиосовместимого полиакриламидного геля, мономер которого является канцерогеном и может поражать нервную систему. [16, стр.256-262]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.4 Сравнительный анализ побочных видов действия лекарственных препаратов инсулина в различных лекарственных формах

 

В ходе сравнительного анализа различных лекарственных форм были выявлены следующие побочные виды действия (см. Табл. 11):

Таблица 11 – Побочные виды действия лекарственных препаратов инсулина

Инсулины	Препараты, лекарственная форма	Побочные виды действия
1	2	3
Ультракороткого действия (аналоги инсулина человека)	Хумалог (Лизпро), раствор нейтрального Лиэпроинсулина – аналога инсулина человека	Гипогликемия, гипогликемическая прекома и кома; преходящие нарушения рефракции, аллергические реакции, липодистрофия
	Новорапид (Аспарт), раствор для инъекций	Аллергические реакции, периферическая невропатия, диабетическая ретинопатия, нарушение рефрактерности
	Апидра (Глулизин), раствор для подкожного введения	Гипогликемия, местные реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, липодистрофии
Короткого действия	Актрапид НМ, раствор для инъекций	Аллергические реакции,  гипогликемия, гипогликемическая кома; гипергликемия и диабетический ацидоз, нарушение сознания, преходящие нарушения зрения, иммунологические перекрёстные реакции с инсулином человека, повышение титра антиинсулиновых антител с последующим ростом гликемии, гиперемия, зуд и липодистрофия в месте введения. В начале лечения – отёки и нарушение рефракции
	Хумулин Р, раствор для инъекций	Аллергические реакции,  гипогликемия, гипогликемическая кома; гипергликемия и диабетический ацидоз, нарушение сознания, преходящие нарушения зрения, иммунологические перекрёстные реакции с инсулином человека, повышение титра антиинсулиновых антител с последующим ростом гликемии, гиперемия, зуд и липодистрофия в месте введения. В начале лечения – отёки и нарушение рефракции
	Инсуман рапид, раствор для инъекций	Аллергические реакции,  гипогликемия, гипогликемическая кома; гипергликемия и диабетический ацидоз, нарушение сознания, преходящие нарушения зрения, иммунологические перекрёстные реакции с инсулином человека, повышение титра антиинсулиновых антител с последующим ростом гликемии, гиперемия, зуд и липодистрофия в месте введения. В начале лечения – отёки и нарушение рефракции
1	2	3
Средней продолжительности действия	Протафан НМ, суспензия для подкожного введения	Гипогликемия,  аллергические реакции,  местные реакции гиперчувствительности,  периферическая нейропатия,  нарушения рефракции,  липодистрофия (см. Прил. М,Н), реакции в месте проведения инъекции, отёчность
	Хумулин НПХ, суспензия для подкожного введения	Гипогликемия, аллергические реакции (редко),  липодистрофия, инсулинорезистентность, реакции гиперчувствительности выражены минимально
	Инсуман базал, суспензия для подкожного введения	Аллергические реакции,  гипогликемия, гипогликемическая кома; гипергликемия и диабетический ацидоз, нарушение сознания, преходящие нарушения зрения, иммунологические перекрёстные реакции с инсулином человека, повышение титра антиинсулиновых антител с последующим ростом гликемии, гиперемия, зуд и липодистрофия в месте введения. В начале лечения – отёки и нарушение рефракции
1	2	3
Длительного действия (аналоги инсулина человека)	Лантус (Гларгин), раствор для подкожного введения	Гипогликемия,  липодистрофия,  местные реакции гиперчувствительности
	Левемир (Детемир),  раствор для подкожного введения	Реакции в месте проведения инъекции,  гипогликемия,  местные реакции гиперчувствительности,  аллергические реакции,  нарушение рефракции,  диабетическая ретинопатия,  периферическая невропатия
Смешанные в различных пропорциях, в том числе с использованием аналогов инсулина ультракороткого действия	Хумулин М (1-2-3-4-5), суспензия для инъекций	Липодистрофия,  инсулинорезистентность,  реакции гиперчувствительности выражены минимально,  аллергические реакции (редко)
	Хумулин Микс 25, суспензия для подкожного введения	Аллергические реакции,  липодистрофия,  преходящие нарушения рефракции,  гипогликемия,  гипогликемическая кома
	Микстард НМ (10-20-30-40-50),  суспензия для инъекций	Гипогликемия,  аллергические реакции,  местные реакции гиперчувствительности,  липодистрофия
	Новомикс 30,  суспензия для подкожного введения	Гипогликемия,  нарушение рефракции, отёки,  реакции в месте проведения инъекции,  аллергические реакции,  периферическая невропатия,  диабетическая ретинопатия,  липодистрофия
	Инсуман Комб (15-25-50),  суспензия для инъекций	Гипогликемия, гипогликемическая прекома и кома; неврологические нарушения (редко), местные реакции,  аллергические реакции

 

По результатам анализа из Таблицы видно, что каждый лекарственный препарат инсулина помимо лечебного вида действия вызывает те или иные осложнения.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.5 Анализ статистических данных лечебного профилактического учреждения (ЛПУ) г. Братска по СД

 

Анализ статистических данных среди стационарных больных СД проводился на базе МУЗ ГБ 5.

При наличии койко-мест в среднем на больных СД приходится 20 мест. Кроме того, медицинские работники придерживаются стандартов утверждённых в Приказах Министра В.И. Сворцовой: Приказ МЗ РФ от 12 ноября 2012 г. № 899н г. Москва (зарегистрирован в Минюсте РФ 25 декабря 2012 г. Регистрационный № 26368) Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю «эндокринология», МЗ РФ Приказ от 12 2012 г. № 908н Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «детская эндокринология» (зарегистрировано в Минюсте России 20 декабря 2012 г. № 26216). [2,3,4,5]

Также в поликлинике среди амбулаторных больных СД (мужчин и женщин) была проведена государственная статистическая отчётность, которая показала следующие результаты (см. Табл. 12):

Таблица 12 – Отчёт о временной нетрудоспособности

СД	Шифр по МКБ Х перес-мотра	Пол	№ стр.	Число случаев времен-ной нетру-доспо-собно-сти	Число календа-рных дней временной нетрудо-способ-ности	Средняя длительность пребывания на больничном листе	в том числе по возрастам (лет)
							15-19	20-24	25-29	30-34	35-39	40-44	45-49	50-54	55-59	60 и старше
	Е10-Е14,9	М Ж	0.17	1	14	14.00								1    14

  

Из данной Таблицы видно, что чаще заболеванию СД подвержены женщины в возрасте с 54 лет.

 

Взрослым амбулаторным пациентам назначают лекарственные препараты инсулина в соответствии с перечнем утверждённым Приказом МЗ РФ от 28 декабря 2012 г. № 1581н Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при инсулиннезависимом сахарном диабете.

В городской детской больнице детям назначают:

- инсулины ультракороткого  действия (аналоги инсулина человека) – Хумалог, Новорапид. Особенность  применения этих препаратов –  после еды, что очень важно  в детской практике.

- инсулины длительного  действия: Лантус, Детемир. Удобны в применении. Не оказывают побочных эффектов. Современные высокоочищенные препараты, генно-инженерные качественные. Получают бесплатно.

- инсулины короткого действия: Актрапид НМ, Хумулин R, Инсуман рапид.

Детям при хронической стадии заболевания в амбулаторных условиях назначают лекарственные препараты инсулина в соответствии с перечнем утверждённым Приказом МЗ РФ от 28 декабря 2012 г. № 1581н Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Назначение препаратов больным СД зависит, прежде всего, от массы тела, дозировки (разная), возраста, длительности течения заболевания.

 

 

 

 

 

 

 

2.6 Анализ аптечного рынка противодиабетических средств

 

Ежегодно отмечается увеличение объёма рынка противодиабетических средств, обусловленное стремительно растущим контингентом больных сахарным диабетом (СД). По состоянию на 2012 г. объём предложения на данном рынке составил более 700 млн. USD (доллар США). Среднегодовые темпы прироста объёмов потребления инсулинов и гипогликемических ЛС, исходя из стоимостной оценки, находятся в диапазоне 9-17%.

По данным Минздравсоцразвития, на 2012 г. в РФ насчитывается около 3,8 млн. больных СД, ежегодный показатель прироста численности больных составляет около 7% (до 200 тыс. человек), из них порядка 3,4 млн.  человек являются больными СД 2 типа. При сохранении темпов заболеваемости, численность больных СД к 2017 г. достигнет 4,8 млн. человек, в том числе численность больных СД 2 типа составит около 4,4 млн. человек.

Поскольку доминирующая доля в объёме потребления противодиабетических лекарственных средств обеспечивается за счёт программ ЛЛО (льготное лекарственное обеспечение) (более 90% закупок приходится на инсулины и примерно 40% на гипогликемические препараты), соответственно, дальнейшее прогрессирование заболеваемости является предпосылкой к росту потребности в сахаропонижающих препаратах, что в свою очередь приведёт к увеличению объёмов финансирования со стороны государства.

Важным фактором, сдерживающим темпы роста расходов на противодиабетические препараты, стало принятие следующих мер:

- введение государственного  регулирования цен на ЛС из  перечня ЖВНЛП (ФЗ от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ  «Об обращении лекарственных  средств»). С принятием данного  закона отмечается снижение стоимости на противодиабетические препараты. Так, например, средняя стоимость условной упаковки препарата инсулина с 2008 г. по 2012 г. снизилась примерно на 17 %.

- Постановление Минпромторга  о допуске к аукционным закупкам  только продукции российских производителей. Согласно данному постановлению, закупка зарубежных препаратов возможна лишь в том случае, если по данному МНН (международное непатентованное название) (или типу вакцины) в РФ зарегистрировано менее двух российских или белорусских аналогов. К препаратам российского происхождения с 1 января 2014 г. могут быть отнесены только ЛС (лекарственные средства), полный цикл производства которых осуществляется на территории РФ (производство субстанции или лекарственной формы и упаковка).

Проекты по локализации производства со стороны зарубежных компаний:

- Компания Sanofi-Aventis в 2010 г. приобрела завод по производству инсулинов у польской компании Bioton S.A. в Орловской области (ЗАО «Санофи-Авентис Восток»), на котором осуществляется производство высококачественных инновационных аналогов инсулинов из импортируемой субстанции, включая такие бренды, как «Lantus®», «Apidra®», «Insuman® Basal GT» и «Insuman® Rapid GT». В настоящий момент мощности завода достаточны для удовлетворения потребностей российского рынка как в аналогах инсулина, так и в человеческих инсулинах, объём производственных линии составляет от 15 до 30 млн. единиц дозированных форм инсулинов в год.

- Компания Novo Nordisk начала строительство фармацевтического предприятия по выпуску современных инсулинов в технопарке «Грабцево» (Калужская область). Запуск производства предполагается в 2014 г. На первом этапе развития планируется осуществлять заполнение инсулина в картриджи и шприц-ручки с использованием оригинального сырья одного из европейских предприятий и создание упаковочного производства с последующей фасовкой импортируемых препаратов. Выпуск ГЛФ (готовые лекарственные формы) начнётся во второй половине 2014 г.

В перспективе предполагается также организация производства инсулинов по полному циклу – от субстанции до готовой формы.

- Фармацевтический комплекс  ООО «Сердикс» (г. Софьино, Московская область) – аффилированное российское предприятие компании «Laboratoires Servier», обеспечивает в России промышленный выпуск таблетированного сахаропонижающего ЛС «Diabeton® MR» на основе субстанции, поступающей с европейских заводов.