Молекулярная фармакология бета-адреноблокаторов

Сосудорасширяющее действие обусловлено наличием у данных β-АБ сопутствующих а-адреноблокирующих и/или β2-адреномиметических и/или прямых вазодилатирующих (миотропных) эффектов. Наличие β2-адреномиметической активности уменьшает вероятность бронхоспазма, гиперлипидемии, гипергликемии, снижения почечного кровотока при приёме препарата. Сочетание β2-блокирующего и периферического вазодилатирующего действия обеспечивает выраженный гипотензивный эффект.

За счёт внутренней симпатомиметической активности (ВСА) отдельные адреноблокаторы при связывании с адренорецептором, помимо основного блокирующего действия на адренорецепторы, могут оказывать на них некоторое стимулирующее влияние, активируя при этом аденилатциклазу. Их стимулирующий эффект на адренорецепторы значительно слабее, чем у норадреналина, адреналина или изопротеренола.

Наибольшей ВСА обладают пиндолол, альпренолол и окспренолол, менее выражена она у ацебутолола и атенолола и отсутствует у пропранолола, метопролола, надолола, соталола и др.

Препараты с ВСА в меньшей степени замедляют частоту сердечных сокращений, снижают сердечный выброс, влияют на общее периферическое сопротивление (благодаря частичной стимуляции β-адренорецепторов), обладают атерогенной активностью. Препараты с внутренней симпатомиметической активностью показаны при брадикардии.

Если длительная стимуляция β-AP ведёт к снижению их плотности на мембранах клеток (феномен даун-регуляции), то их угнетение приводит к повышению плотности (феномен ап-регуляции). При длительном приёме β-АБ, но иногда и через несколько дней терапии (2-3 дня) возникает синдром отмены. Обычно он возникает через 1-2 дня после резкого прекращения приёма, достигает наибольшей выраженности с 4-е по 8-е сутки и заканчивается через 1,5-2 недели. В его основе лежит увеличение числа β-AP на клеточных мембранах, возникающее как компенсаторная реакция на уменьшение стимулирующего влияния КА на β-AP при их блокаде (феномен ап-регуляции), и высвобождение НА из симпатических нервов после снятия блокады пресинаптических βг-АР. Плотность мембранных β-адренорецепторов остаётся пониженной в течение нескольких дней после полной элиминации β-адреноблокатора из крови. В результате повышается чувствительность сердца к симпатоадреналовым влияниям. В крови увеличивается уровень трийодтиронина.

Проявляется синдром отмены в появлении беспокойства, дрожи в теле, внезапном повышении давления, учащении сердечных сокращений и приступов стенокардии, отрицательной динамике ЭКГ. Наиболее тяжёлые последствия синдрома отмены — инфаркт миокарда и внезапная смерть. Для его предотвращения препарат отменяется постепенно в течение 10-14 дней (доза препарата постепенно уменьшается и увеличивается интервал между приёмами). Препараты, обладающие ВСА (как селективные, так и неселективные) могут снижать количество β-АР на мембранах клеток, уменьшая вероятность развития синдрома отмены. Отдельные β-АБ обладают мембраностабилизирующей активностью (местноане-стезирующий и антиаритмический эффект) (пропранолол, окспренолол, ацебутолол и др.). Мебраностабилизирующее действие не связано с влиянием β-АБ на адренорецепторы. Оно проявляется в дозах, значительно превышающих терапевтические, и является следствием блокады натриевых и калиевых каналов в нейронах и мышечных клетках.

Большое значение для проявления фармакологической активности имеют физико-химические свойства β-АБ, в частности степень липофильности (жирорастворимости) или гидрофильности (водорастворимости) препаратов. Липофильность определяет длительность действия β-АБ и их способность проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Липофильные средства (пропранолол, метопролол, окспренолол, бисопролол) быстро и практически полностью всасываются в ЖКТ, быстро метаболизируются в печени, причём большая часть принятой дозы разрушается при первом же прохождении через печень, имеют большие объёмы распределения и хорошо проникают через ГЭБ. Из-за активного метаболизма в печени липофильные β-АБ имеют более низкую биодоступность. Поэтому их принимают 3-4 раза в сутки. Проникая через гематоэнцефалический барьер, они связываются с β-АР мозга, вызывая при длительном приёме головную боль, сонливость, депрессию, галлюцинации.

Гидрофильные β-АБ (ацебутолол, атенолол, надолол, соталол, бетаксолол, картеолол, эсмолол) всасываются хуже, метаболизируются медленнее, и их период полужизни длиннее, плохо проникают через ГЭБ. Поэтому водорастворимые препараты можно принимать 1-2 раза в сутки. Наиболее выраженными гидрофильными свойствами обладает надолол (коргард).

При нарушении функции печени удлиняется t1/2 липофильных β-АБ, а при нарушении функции почек — водорастворимых. На этом основан выбор средств данной группы у больных с печёночной и почечной недостаточностью.

Несмотря на то что водорастворимые препараты хуже проникают через гематоэнцефалический барьер, центральные эффекты (сонливость, заторможенность, депрессия, галлюцинации) описаны не только у жирорастворимых, но и у водорастворимых β-АБ.

Блокада β-адренорецепторов приводит к снижению активности аденилатциклазы и синтеза цАМФ, уменьшается его активирующее влияние на протеинкиназы, что тормозит зависимое от протеинкиназ фосфорилирование кальциевых каналов и уменьшает приток кальция внутрь клетки в период индуцированной деполяризации. Это в свою очередь приводит к снижению кальций-зависимого выхода ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и уменьшению его концентрации внутри клетки. В результате активность сердца снижается и развиваются отрицательные ино-, хроно-, дромо- и батмотропный эффекты.

При применении β-АБ частота сердечных сокращений (ЧСС) обычно снижается. Из-за наличия внутренней симпатомиметической активности пиндолол и ацебутолол несколько увеличивают ЧСС. При снижении ЧСС и силы сердечных сокращений снижается и потребление миокардом кислорода. Общее периферическое сопротивление сосудов и сосудистое сопротивление в почках увеличиваются. Это связано с усилением сосудосуживающего действия эндогенных катехоламинов, взаимодействующих с QpAP (в сосудах находятся сосудосуживающие а1-АР и сосудорасширяющие β2-АР) на фоне блокады β-АР сосудов.

Риск увеличения общего периферического сопротивления сосудов уменьшается при введении селективных а1-АБ метопролола, атенолола и бетаксолола.

Метаболические эффекты β-адреноблокаторов. β-АБ оказывают сложное влияние на углеводный обмен. Они уменьшают синтез инсулина и глюкагона (основной гормон, повышающий уровень глюкозы в крови), тормозят гликогенолиз в печени. β-АБ блокируют гипергликемическое действие катехоламинов в организме.

У больных с неинсулинзависимым сахарным диабетом назначение β-АБ приводит к усилению гипергликемии. Блокируя β1-АР β-клеток поджелудочной железы, β-АБ уменьшают секрецию инсулина и повышают базальный уровень глюкозы.

У больных с инсулинзависимым диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии в связи с нарушением образования глюкозы при гипогликемии. При этом «выход» из гипогликемии затруднён из-за торможения распада гликогена в печени до глюкозы. Кроме того, нередко наблюдается резкий подъём АД, так как выброс КА, посредством которого организм стремится повысить уровень глюкозы крови, при блокаде β2-АР сосудистой стенки вызывает прессорную реакцию, опосредованную через стимуляцию а-АР сосудов. По этим причинам β-АБ не назначают больным с инсулинзависимым сахарным диабетом.

β-АБ угнетают стимуляцию липолиза симпатической нервной системой и липолитическое действие катехоламинов. Блокада β1АР в жировой ткани приводит к угнетению липолиза.

Длительное применение неселективных β-АБ (например, пропранолола) приводит к повышению уровня холестерина ЛПОНП и триглицеридов в сыворотке и незначительно понижает уровень холестерина ЛПВП. Уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП существенно не изменяется. При этом часто снижается соотношение холестерин ЛПВП/холестерин ЛПНП, что повышает вероятность сосудистых поражений. Селективные а\-АЬ в меньшей степени влияют на содержание ЛПВП. Препараты, обладающие внутренней симпатомиметической активностью, не увеличивают концентрацию триглицеридов; возможно небольшое, но стойкое увеличение содержания ЛПВП. Мощные селективные аг-адреномиметики при достаточной концентрации в крови также повышают содержание ЛПВП. Для сравнения, а\-АЪ (празозин) всегда повышают содержание ЛПВП и снижают концентрацию триглицеридов в сыворотке, что является благоприятным признаком. Иногда незначительно снижаются уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП.

В то же время результаты недавних рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (BCAPS, ELVA) показали наличие у одного из β-адре-ноблокаторов (метопролол сукцинат — метопролол CR/XL) при длительном приёме благоприятного влияния на ранние стадии развития атеросклероза. Наличие антиатеросклеротического действия у метопролола CR/XL было отмечено и в экспериментах на животных. Противоатеросклеротическое действие метопролола связывают со снижением центральной симпатической импульсации (в эксперименте норадреналин оказывает атерогенное действие, которое уменьшается при симпатэктомии), гемо-динамическими эффектами, развивающимися при блокаде периферических βрАР (уменьшение ЧСС, АД), что уменьшает повреждающее влияние гемодинамических факторов на сосуды, в частности на эндотелий, уменьшением адгезии тромбоцитов в области бифуркации сонной аорты, уменьшением связывания липопротеидов низкой плотности с протеингликанами сосудистой стенки и др.

Бронхиальная астма и хронические обструктивные заболевания лёгких (ХОБЛ) являются противопоказанием к назначению β-адреноблокаторов, так как при применении β-АБ сопротивление дыхательных путей возрастает. Неселективные β-АБ могут вызвать бронхоспазм. Селективные β]-АБ (в бронхах преобладают βг-АР) реже вызывают бронхоспазм, хотя у некоторых больных даже низкие дозы этих препаратов увеличивают сопротивление дыхательных путей. Метопролол CR/XL является единственным β-адреноблокатором, не имеющим зарегистрированных противопоказаний — бронхиальная астма и ХОБЛ.

При приёме β-АБ может ухудшаться функция почек за счёт снижения сердечного выброса, скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, частично от блокады β2-АБ в сосудах почек. Значительное снижение почечного кровотока может иметь место при отсутствии гипотензивного эффекта во время приёма неселективных β-АБ. Негативное влияние на почки слабее или отсутствует у кардиоселективных β-АЪ или при наличии ВСА. β-Адреноблокаторы за счёт блокады β-АР почек (в основном (3\ -подтипа) подавляют секрецию ренина, которая активируется симпатической нервной системой, что приводит к снижению АРП.

Применение β-АБ за счёт блокады βг-АР, вызывающих расслабление матки, приводит к повышению её сократительной активности.

 

Заключение

В процессе эволюции на плазматических мембранах клеток практически всех тканей и органов человека сформировались адренорецепторы как генетически детерминированные белковые образования. Несмотря на то что в настоящее время установлены 9 подтипов адренорецепторов: а\л, а\в, аю, &2Ь, агв. с*2с. ai, аг. Q3, избирательных агонистов и антагонистов для всех них ещё не создано. Функция адренорецепторов заключается в специфическом узнавании, связывании молекул адреналина и норадреналина и передачи полученных от них молекулярных сигналов на различные биоструктуры клетки. Адренорецепторы — конформационно лабильные структуры. Их способность специфически связывать лиганды и трансформировать полученный сигнал зависит от присутствия или отсутствия одно- и двухвалентных ионов, циклических нуклеотидов и других низкомолекулярных соединений. Число адренорецепторов одного класса, соотношение между классами и подклассами адренорецепторов, сопряжение адренорецепторов с определяющими их функциональную активность ферментами и другими регуляторными структурами в клетках могут меняться в процессе дифференцировки ткани, а также при изменении гормонального фона и воздействии различных физиологических и патологических факторов. Созданы и часто с успехом применяются ЛВ с избирательной тропностью к определённому виду адренорецепторов для лечения ряда заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной и других систем.

С практической точки зрения исследования по адренорецептологии следует вести в следующих направлениях.

1. Поиск новых избирательных агонистов и антагонистов различных видов адренорецепторов и изучение механизмов их действия.
2. Поиск и анализ возможного использования в клинике ЛВ, взаимодействующих не с катехолсвязывающими участками адренорецепторов, а с другими структурами, так или иначе влияющими на функционирование адренореактивных систем.
3. Выявление возможной корреляции между функциями адренорецепторов клеток крови с функциями адренорецепторв органов и тканей с целью поиска объективных способов оценки на молекулярном уровне функции того или иного вида адренорецепторов в организме, как для диагностики, так и проверки эффективности лечения с помощью адренергических средств.
4. Поиск других способов тестирования функции адренорецепторов у человека.

Решение перечисленных задач должно помочь разработать научно обоснованныеметоды лечения адренергическими веществами таких болезней века, как гипертоническая болезнь, инфаркт миокарда, бронхиальная астма и др.

 

 

Список использованной литературы и интернет-ресурсов

1. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. — М.-Волгоград: Семь ветров, 1999. — 640 с.
2. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П. А., Шимановский Н.Л. Очерки биохимической фармакологии. — М.: Фарммединфо, 1996. — 384 с.
3. Lefkowitz R.J. Seven transmembrane receptors: something old, something new // Acta Physiol. 2007. V. 190. P. 9-19.
4. Guimaraes S., Moura D. Vascular Adrenoceptors: An Update // Pharmacol. Rev. 2001. V. 53. P. 319-356.
5. Frielle Т., Daniel К. W., Caron M.G. et at. Structural basis of [beta]-adrenergic receptor subtype specificity studied with chimeric [beta]l/[beta]2-adrenergic receptors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. V. 85. P. 9494-9498.
6. Шимановский Н.Л., Епинетов  М. Н. “Молекулярная и нанофармакология”