Наследственные нарушения обмена углеводов

1 .Спонтанный сахарный диабет - тип I, или инсулинозависимый (ювенильный), возникает в результате недостаточной секреции инсулина бета-клетками.

Тип II, или инсулиннезависимый (диабет взрослых), инсулинплеторический, обусловлен нечувствительностью клеток к инсулину.

Инсулинрезистентность вызвана различными рецепторными и пострецепторными нарушениями. Различают следующие группы собственно рецепторных нарушений:

1) количественные нарушения рецепторов инсулина:

а) усиленная деградация б) нарушение биосинтеза рецептора 2) качественные нарушения рецепторов инсулина:

а) нарушение фосфорилирования рецептора б) ненормальная связь рецептора с гормоном Пострецепторные формы подразумевают нарушения во внутриклеточных звеньях реализации гормонального эффекта (начиная с ингибирования аденилатциклазы и понижения содержания цАМФ).

2. Вторичный диабет - заболевания поджелудочной железы (pancreatectomia, недостаточность функции) - гормональные нарушения: избыточная секреция контринсулярных гормонов (акромегалия, синдром Кушинга) - лекарственный - связанный со сложными генетическими синдромами (атаксия-телеангиоэктазия и т.п.)

3. Нарушение толерантности к глюкозе (латентный диабет)

4. Диабет беременных (нарушение толерантности к глюкозе во время беременности).

В настоящее время и эта классификация  перестала удовлетворять клиницистов, поскольку появились новые формы  сахарного диабета, например, MODY-диабет (диабет взрослого типа типа у детей).

Не удалось обнаружить единого  причинного фактора, который лежал  бы в основе этиологии спонтанного  диабета. Считают, что диабет представляет собой гетерогенную группу расстройств  с различной этиологией. Основными идентифицированными факторами являются наследственность, аутоиммунные процессы, вирусные инфекции и питание.

Подробное исследование монозиготных близнецов позволило обнаружить интересный факт: если конкордантность по диабету II типа составляет 100 %, то среди лиц, заболевших до 45 лет, она не превышает 50%.Таким образом, хотя эти высокие показатели подтверждают роль генетического фактора, меньшая конкордантность у более молодых людей указывает и на значение факторов внешней среды.

Недавно было показано, что предрасположенность  к диабету I типа связана с локусом HLA-D на коротком плече 6-й хромосомы. Этот участок обусловливает иммунологические реакции. Повреждение генов этой области создает предрасположенность к аутоиммунной деструкции бета-клеток, вызываемой факторами внешней среды, сочетание которых в каждом отдельном случае может быть различным. Можно утверждать, что генетические факторы играют роль в развитии всех клинических форм спонтанного диабета, но каждый из них характеризуется специфическим способом наследования.

У больных инсулинзависимым сахарным диабетом часто обнаруживаются антитела к белкам бета-клеток, что указывает на аутоиммунный компонент патогенеза заболевания. Эти антитела принадлежат к классу Ig G и являются органоспецифическими. Особый интерес из потенциальных средовых факторов развития сахарного диабета представляют вирусные инфекции. Показано, что бета-клетки могут избирательно поражаться бета-тропными вирусами типа Коксаки, Кори, эпидемического паратита и т.д.), что подтверждается сезонными колебаниями частоты развития сахарного диабета I типа, прямой передачей сахарного диабета от человека экспериментальным животным и гистоморфологической картиной на посмертной аутопсии.

Еще в XIX обращали внимание на частое сочетание сахарного диабета  и ожирения. Особенно эта связь  характерна для диабета II типа. У  генетически предрасположенных  лиц с ограниченной способностью секретировать инсулин развитие ожирения создает такие потребности  в гормоне, которые превышают  секреторную способность бета-клеток и приводят к развитию сахарного диабета.

Насколько неоднородна этиологическая палитра сахарного диабета, настолько  сложен и до сих пор до конца  не изучен его патогенез.

Основой, вокруг развертываются все  звенья сахарного диабета, является дефицит инсулина. Что же это за гормон и каковы его основные функции в организме? Инсулин - филогенетически очень древняя молекула. Инсулиноподобные вещества обнаруживаются уже у бактерий и дрожжей, что дает основание предположить возраст инсулина не менее 500 млн. лет.

У человека инсулин состоит из 2-х  полипептидных цепей, обозначаемых как А- и В-цепи, соединенные двумя дисульфидными мостиками. Полная молекула содержит 51 аминокислоту с молекулярной массой 5800.

Инсулин синтезируется бета-клетками в виде одноцепочечного предшественника - проинсулина, а тот, в свою очередь, из препроинсулина. Скорость секреции инсулина колеблется от 0.25 до 1.5 Ед/час.

К стимуляторам синтеза и секреции инсулина относятся: глюкоза,манноза, лейцин, СТГ, глюкагон. Адреналин ингибирует синтез инсулина. В нормальных островках бета-клетки составляют 60%, альфа-клетки - 25% (глюкагон) и дельта-клетки - 10% (соматостатин).

Островок Лангерганса представляет собой маленький орган (мини-орган), все клетки которого координированно отвечают на стимулы извне и собственные паракринные влияния.

Инсулин и его антагонисты, о которых уже говорилось, контролируют все метаболические процессы, происходящие в печени, жировой ткани и мышцах. Поговорим более подробно о тех нарушениях в обмене веществ, которые инициирует дефицит инсулина при сахарном диабете.

Углеводный обмен: снижается способность печени утилизировать глюкозу, резко повышается гликогенолиз и глюконеогенез (последний за счет активации цикла Кори, связывающего его с гликолизом), снижается активность цикла Кребса и пентознофосфатного окисления глюкозы, зато возрастает использование глюкозы в биосинтезе гликопротеинов и сорбитоловом пути окисления. Последние представляют альтернативные пути метаболизма глюкозы, имеющие важное значение в патогенезе осложнений сахарного диабета, о чем мы поговорим позже.

Жировой обмен: сахарный диабет сопровождается значительным "опустошением" жировых депо, т.е. активацией липолиза (процесс, который контролируется инсулинзависимой липазой). В результате может возникнуть вторичная гипертриглицеридемия. В печени увеличивается содержание жиров, большую часть которых она способна окислять только до уровня ацетил-Ко-А. Затем двухуглеродные фрагменты образуют ацетоуксусную, бета-оксимасляную кислоту и ацетон.

Эти вещества и носят собирательное название кетоновых тел. Присутствуя в избыточных количествах, они усугубляют метаболический ацидоз, ацетон же способствует появлению у больного характерного фруктового запаха при дыхании. На фоне повышения продукции кетоновых тел увеличивается образование ТГ в печени, что приводит к ее жировой дистрофии. Образуемые в печени ацетоацетат и бета-оксимасляная кислота попадают в кровь и циркулируют в отношении 1:3. Они подвергаются окислению в мышечной ткани и частично утилизируются клетками мозга как альтернативный глюкозе энергосубстрат.

Белковый обмен: снижается синтез белка и повышается его катаболизм, прежде всего в инсулинчувствительных тканях (мышцах).

Этот процесс сопровождается потерей  организмом азота, а также выходом К и других внутриклеточных ионов в кровь с последующей экскрецией К с мочой.

Таким образом, дефицит инсулина характеризуется  невозможностью восстановления или  увеличения запасов энергетических веществ в организме при потреблении  пищи.

Симптомы и признаки диабета  можно разделить на три группы:

1) непосредственно связанные с  повышением уровня глюкозы в  плазме (например, полидипсия и полиурия);

2) обусловленные специфическими  отдаленными проявлениями диабета  (микро- и макроангиопатии, нейропатии);

3) связанные с ускорением развития  или повышенной предрасположенностью  к патологическим процессам, встречающимся  в общей популяции (атеросклероз, кожные и мочевые инфекции).

Если гипергликемия выражена настолько, что приводит к постоянной глюкозурии (50-300 г/сут), то появляются "поли" признаки диабета: полидипсия, полиурия, полифагия.

Резкие колебания глюкозы в  крови могут вызывать "затуманивание" зрения из-за изменения содержания воды в хрусталике в ответ на изменение осмолярности плазмы.

Как бы ни были тяжелы клинические  симптомы сахарного диабета, большая часть смертельных осложнений связана с одним или несколькими поздними проявлениями сахарного диабета:

1) микроангиопатиями (атеросклероз сосудов мозга, сердца, почек или сосудов нижних конечностей);

2) микроангиопатией (капилляры почек  или сетчатки глаза);

3) нейропатией - нарушением проводимости периферических и/или вегетативных нервов.

Атеросклероз у больных сахарным диабетом развивается раньше обычного. Более того, принято считать, что сахарный диабет сопровождается ускоренным старением организма. Предполагают, что атеросклероз при этом может быть усилен по крайней мере тремя путями:

1) под действием избыточного  количества СТГ может усиливаться  пролиферация гладкомышечных клеток;

2) повышенный синтез тромбоксана способствуют адгезии тромбоцитов и выделению митогена;

3) при диабете как одно из  проявлений характерной липемии повышен уровень ЛПНП и снижению содержания ЛПВП. В результате пагубный эффект ЛПНП усиливается.

Рядом с геном инсулина обнаружен  участок ДНК, состоящий из 2500 пар  оснований (U-аллель), который служит постоянным генетическим маркером предрасположенности  к атеросклерозу не только при  типе II, но при типе I, а также у  лиц без диабета. Таким образом, предрасположенность к атеросклерозу может быть генетической и реализоваться у больных сахарным диабетом чаще, чем у лиц без него.

Микроангиопатии при сахарном диабете  чаще всего проявляются поражениями  капилляров почек и сетчатки глаза. Поражение почек (синдром Киммелстила-Уилсона) при сахарном диабете является основной причиной смерти молодых лиц. Диабетическая ретинопатия в настоящее время в США является одной из ведущих причин слепоты (85%).

В основе этих состояний лежат биохимические  изменения при сахарном диабете. Базальная мембрана клубочков при  сахарном диабете содержит избыточное количество гликопротеинов. Более того, в почках возрастает активность фермента глюкозилтрансферазы, ответственной за модификацию гликопротеинов. Избыточное гликозилирование белков (гемоглобина, альбумина и других) приводит к их повышенному отложению в микроциркуляторном русле, что и проявляется в виде микроангиопатии.

Диабетическая нейропатия может затрагивать деятельность практически любой системы организма и имитирует многочисленные неврологические заболевания. В процесс могут вовлекаться чувствительные, двигательные и вегетативные нервы. Нейропатия может протекать с демиелизацией волокон или без нее. Вегетативная дисфункция при сахарном диабете, как правило, проявляется постуральной гипотензией, импотенцией, нарушениями функции ЖКТ и т.д.

Несомненно, что свой вклад вносит сорбитоловый путь метаболизма глюкозы:

1) глюкоза альдозоредуктаза сорбитол + НАДФ 2) сорбитол сорбитолдегидро фруктоза + НАД 5. 0Н Интенсивность этого пути определяется доступностью глюкозы.

Таким образом, гипергликемия активирует эту реакцию, что приводит к накоплению сорбитола и фруктозы и тем  самым к осмотическим сдвигам  во внутриклеточной среде.

Последнее сопровождается гипоксией  нервных клеток и нарушением их функции. Нарушение нервной проводимости при сахарном диабете может быть связано со снижением уровня миоинозитола в нервной ткани. Это циклический гекситол, синтезируемый в нервной ткани из глюкозы и необходимый для синтеза фосфолипидов клеточной мембраны.

Общая черта всех описанных нарушений - их исчезновение в условиях лечения  сахарного диабета, по крайней мере, до развития макроморфологических изменений.

Осложнение сахарного диабета, требующее немедленной помощи и  точной диагностики - диабетическая кома. В зависимости от того, какой метаболический компонент сахарного диабета ее определяет, различают кетоацидотическую, гиперосмоляльную и лактацидемическую кому.

Кетоацидотическая кома - возникает при накоплении большого количества кетоновых тел (до 3-5 ммоль/л) в крови, а затем и в моче. Плазменная гипергликемия вызывает осмодиурез, дегидратацию, вторичную гипоNа- и гипоК-емию. У больных развивается дыхание типа Куссмауля, гипотензия и ацидоз, от больного пахнет ацетоном. Потери воды составляют иногда 5-8 л, Nа 5+ 0 и К 5+ 0 - по 300-500 ммоль.

Гиперосмолярный синдром способствует отеку мозга. Сахар в крови повышается до 22-55 ммоль/л, в моче 250 ммоль/л. Довольно быстро развивается депрессия ЦНС. При тяжелом кетоацидозе больные приобретают резистентность к инсулину. По-видимому, это обусловлено различными причинами, а именно:

1) высоким уровнем СЖК в крови;

2) высокими концентрациями антагонистов  инсулина;

3) самим ацидозом.

Гиперосмолярная кома без кетоза возникает за счет гипергликемии (выше 325-350 мосмоль/кг) и гипернатриемии, которая возникает вследствие неравномерной потери Nа и воды при глюкозурии. Этот вид комы проявляется беспокойством больного, делирием, мышечной гипертонией, судорогами. Смертность при этом виде комы около 40%.

Наблюдается выраженный осмодиурез, глюкозурия, глюкоза в плазме увеличивается до 30-100 ммоль/л. Не сопровождается кетозом, поскольку наблюдается только у больных с частично сохранившимся островковым аппаратом. При этом сохранившееся количеством бета-клеток обеспечивает выделение некоторого количество инсулина, достаточного для торможения липолиза и предупреждения кетоза.