Общие механизмы повреждения клеток

Повреждение клеток может быть следствием генетических дефектов в ферментативной системе. Например, генетически обусловленный дефицит фермента фенилаланингидроксилазы приводит к накоплению фенилаланина и продуктов его превращений – фенилпирувата, фениллактата и фенилацетата, которые являются токсическими соединениями для мозга.

Повреждение клеток также может быть результатом чрезмерно повышенной или пониженной нагрузки. Например, при гиподинамии наблюдается атрофия мышц, при пороках сердца – гипертрофические процессы.

Повреждение клеток может быть связано с естественным процессом их старения, когда происходит дегенерация митохондрий с одновременным снижением их ферментативной активности и повышение активности лизосомальных ферментов.[3,с.105]

Повреждающие факторы могут обладать избирательным действием на определенные ткани: нейротропным, гепатотропным, кардиотоксическим и т. д. Избирательность действия определяется как особенностями повреждающего агента, например, его способностью растворяться в липидах, входящих в состав клеточной мембраны, так и наличием соответствующих рецепторов на поверхности клетки (например, токсин ботулинуса избирательно связывается с рецепторами нервных клеток).

Специфичность повреждения определяется процессами, характерными для действия данного патогенного агента. Например, при термическом повреждении характерным будет денатурация белков и липидов; при действии ионизирующей радиации – активация свободнорадикальных процессов. [2,с.121]

Последствия повреждения основных клеточных органоидов.

Повреждение митохондрий ведет к расстройствам энергетического обеспечения клетки. Например, при выключении окислительного фосфорилирования, проходящего в митохондриях с образованием 38 молекул АТФ, единственным источником энергии является анаэробный гликолиз, в результате которого образуются всего 2 молекулы АТФ. Чтобы удовлетворить потребности клетки в энергии, необходимо большое количество глюкозы, в результате чего увеличивается распад гликогена, креатинфосфата, усиливаются процессы глюконеогенеза, что способствует развитию дистрофических процессов в клетках. Нарушение энергообеспечения, в свою очередь, может стать одним из факторов расстройств функции мембранного аппарата клеток, их ферментных систем, процессов транспорта ионов и воды, а также механизмов регуляции клетки.

Повреждение мембран неизбежно сказывается на нормальном функционировании аденилатциклазы, играющей исключительно важную роль в течении метаболических процессов в клетке. При активации аденилатциклазы происходит усиление образования в клетке циклических нуклеотидов, в частности цАМФ, который образуется из АТФ. Циклический АМФ катализирует ряд внутриклеточных реакций, переводя многие ферменты из неактивной формы в активную, в результате чего начинают интенсивно идти те или иные биохимические процессы. Вслед за повреждением мембран и ферментов развивается дисбаланс ионов и воды в клетке. Важными последствиями ионного дисбаланса являются изменения объема клеток и клеточных органоидов (гипо- и гипергидратация), а также нарушения электрогенеза в возбудимых клеточных элементах (например, кардиомиоциты, нейроны, скелетное мышечное волокно, гладкомышечные клетки). Другими словами, повреждение клеточной мембраны может привести к резкому нарушению функции и к гибели клетки.[3,c.119]

Повреждение лизосом приводит к выходу в цитоплазму гидролитических ферментов (протеаз, липаз и т.д.), способных расщеплять практически любую структуру клетки. При их активации в клетке начинают преобладать катаболические процессы. В результате дело может закончиться аутолизом (самоперевариванием) клетки.

Повреждение ядра негативно сказывается на всех сторонах жизнедеятельности клетки: изменяется деятельность внутриядерных ферментов, принимающих участие в синтезе нуклеиновых кислот, нарушается структура ДНК и РНК, синтез ферментов, участвующих в процессе метаболизма. Эти нарушения приводят к значительному снижению жизнеспособности и к гибели клетки. Кроме того, повреждение ядра влияет на клеточный цикл (дефекты даже одного из сотен факторов, регулирующих цикл, неизбежно приводят к нарушениям пролиферации клеток, в том числе к бесконтрольному размножению поврежденной клетки и формированию маллигнизированных клонов).[2,c.134]

РАССТРОЙСТВА ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ КЛЕТКИ

Энергетическое обеспечение клеток осуществляется за счёт АТФ, образующейся преимущественно в процессе окислительного фосфоридирования в митохондриях и в меньшей мере — в реакциях гликолиза в цитозоле.

Нарушения ресинтеза АТФ

Ресинтез АТФ нарушается в результате дефицита кислорода и/или субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза, повреждения и разрушения митохондрий, в которых осуществляются реакции цикла Кребса и перенос электронов к молекулярному кислороду, сопряжённый с фосфорилированием АДФ.

Расстройства транспорта энергии

Заключённая в макроэргических связях энергия АТФ в норме доставляется от мест ресинтеза — митохондрий и цитозоля — к эффекторным структурам (миофибриллам, мембранным ионным насосам и др.) с помощью АДФ-АТФ-транслоказы (адениннуклеотидилтрансферазы) и КФК.

Адениннуклеотидилтрансфераза обеспечивает транспорт энергии макроэргической фосфатной связи АТФ из матрикса митохондрий через их внутреннюю мембрану, а КФК переносит её далее на креатин с образованием креатинфосфата, который поступает в цитозоль (рис. 4–3). КФК эффекторных клеточных структур транспортирует фосфатную группу креатинфосфата на АДФ с образованием АТФ, который и используется в процессах жизнедеятельности клетки.[1,c.97-98]

Системы транспорта энергии могут быть повреждены различными патогенными агентами, в связи с чем (даже на фоне высокого общего содержания АТФ в клетке) может развиваться дефицит АТФ в энергорасходующих структурах.

Расстройство механизмов использования энергии

Нарушения энергообеспечения клеток и расстройства их жизнедеятельности могут развиваться в результате повреждения механизмов утилизации энергии, главным образом за счёт уменьшения активности АТФаз (АТФаза миозина, Na+,K+-АТФаза плазмолеммы, протонная и калиевая АТФаза, Са2+-АТФаза [Са2+-насос] и др.). Следовательно, расстройство жизнедеятельности клеток может развиваться даже в условиях нормального или повышенного содержания в клетке АТФ.

Нарушение энергообеспечения, в свою очередь, может стать одним из факторов расстройств функции мембранного аппарата клеток, их ферментных систем, процессов транспорта ионов и воды, а также механизмов регуляции клетки.[3,c.120]

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

Повреждения генома и/или механизмов экспрессии генов, репликации и репарации ДНК, клеточного цикла — существенные механизмы альтерации, имеющие фатальные последствия. Эти повреждения играют существенную роль при малигнизации клеток и процессах онкогенеза.

Причины

Повреждение клетки и её гибель могут произойти при прямом или опосредованном действии на генетический аппарат клетки патогенных агентов различного характера. Нарушения структуры ДНК и/или её деградация часто являются пусковым звеном насильственной гибели клетки. 1

Механизмы

К числу наиболее существенных механизмов нарушения генетической информации клетки относятся:

• мутации;

• неконтролируемая дерепрессия генов (например, онкогенов или генов апоптоза);

• подавление активности жизненно важных генов (например, программирующих синтез ферментов);

• трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК, например ДНК вируса герпеса или опухоли);

• нарушения репарации ДНК.

Последствия

Все последствия повреждения генома, а также механизмов реализации генетической программы рассмотреть невозможно. Ниже приведены лишь некоторые, имеющие наибольшее значение в патологии человека.

• Энзимопатии (нарушения структуры и функции энзимов и ферментативного катализа, что фатальным образом сказывается на всех сторонах жизнедеятельности клеток; например, многие из тысяч моногенных заболеваний являются следствием дефекта генов, кодирующих структуру ферментов).

• Нарушения клеточного цикла (дефекты даже одного из сотен факторов, регулирующих клеточный цикл, неизбежно приводят к расстройству пролиферации клеток, в том числе — к бесконтрольному размножению повреждённой клетки и формированию малигнизированных клонов).

• Активация онкогенов (этот процесс является ключевым звеном канцерогенеза).

• Неконтролируемая активация апоптоза (приводящая, например, к иммунодефицитным состояниям или гипотрофии тканей и органов).[1,c.108-110]

 

К саногенетическим механизмам в процессе повреждения клетки относятся следующие реакции и процессы:

1. Компенсация  нарушений энергетического обеспечения  клетки:

• переключение энергетического обмена на менее выгодный анаэробный гликолиз;
• повышение активности ферментов, принимающих участие в процессах окисления и фосфорилирования (при слабой или умеренной степени повреждения клеток);
• активация ферментов транспорта энергии АТФ (адениннуклеотидтрансферазы, КФК);
• повышение эффективности ферментов утилизации энергии АТФ (АТФаз);
• ограничение функциональной активности клетки;
• снижение интенсивности пластических процессов в клетке.

2. Защита мембран и ферментов  клетки:

• ферменты антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза) уменьшают патогенные эффекты свободнорадикальных и перекисных реакций;
• накопление продуктов перекисного окисления жирных кислот ведет к образованию простагландинов, обладающих мощным мебраностабилизирующим действием;
• активация буферных систем клетки ведет к уменьшению внутриклеточного ацидоза (следствие ацидоза – избыточная гидролитическая активность лизосомальных ферментов);
• повышение активности ферментов микросом (особенно ферментов ЭПС) усиливает физико-химическую трансформацию патогенных агентов путем их окисления, восстановления, деметилирования и т.д.

3. Уменьшение выраженности или  устранение дисбаланса ионов  и воды в клетке:

• активация процессов энергетического обеспечения ионных насосов;
• повышение активности ферментов, принимающих участие в транспорте ионов;
• изменение интенсивности и характера метаболизма (например, усиление гликолизы сопровождается высвобождением К+, содержание которого в поврежденных клетках уменьшено в связи с повышением проницаемости их мембран);
• нормализация внутриклеточных буферных систем.

4. Ликвидация  дефектов генетической программы  клетки и механизмов ее реализации:

• устранение мелкомасштабных изменений в геноме деметилазами. Они удаляют метильные группы и лигазы, устраняют разрывы в цепях ДНК. Особое значение имеет репарация ДНК, как эксцизионная, так и рекомбинационная;
• устранение нарушений механизмов реализации генетической программы клетки может нормализовать нуклео- и цитотомию, транскрипцию, трансляции и др.[4,c.124]

Заключение.

В основе всех типических патологических процессов лежит патология клетки  как  базиса морфогенеза общепатологических проявлений, как дистрофия,  стаз,  тромбоз, инфаркт, репарация, метаплазия, неоплазия и др... Таким образом, патология клетки как интегративное понятие - необходимая база общей патологии,  без которой не возможно понимание и,  главное,  адекватная коррекция нарушений на уровне целого организма.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список литературы

1. Литвицкий П. Ф. Патофизиология: Учебник: В 2 т. – 2-е изд., испр. и доп. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.
2. Общая патология / В. П. Михайлов и др. – Ростов-на-Дону: Феникс, 2007. – 224 с.
3. Патологическая физиология. Под ред. проф. Н. Н. Зайко. Киев, ИО «Вища школа», 1977. – 608 с.
4. Фролов В. А., Дроздова Г. А., Казанская Т. А., Билибин Д. П., Демуров Е. А. Патологическая физиология. – М.: ОАО «Издательство «Экономика»,1999. – 616 с.