Производство мазей Влияние фармацевтических факторов на биофармацевтические характеристики мазей

• -технологический процесс приготовления мази.

 

2.5.1. ВЛИЯНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ  ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

 

В литературе накапливается все больше фактов об очевидном влиянии на процессы абсорбции из мазей, а следовательно, и на терапевтическое действие лекарственных веществ, их «простой химической модификации», полиморфизма, степени измельчения и других факторов.

Многие органические лекарственные вещества способны образовывать полиморфные формы, отличающиеся кристаллографическими параметрами, относительной плотностью, показателями рефракции, ИК-спектрометрическими характеристиками и другими показателями. Разные полиморфные модификации лекарственных веществ способны в разной степени образовывать гидраты или сольваты в зависимости от природы растворителя. Влияние полиморфизма, способности к образованию сольватов на биологическую доступность лекарственных веществ подчас огромно.

По три полиморфных модификации могут образовывать метилпреднизолон, хлорам-феникола пальмитат, стрептоцид, сульфаметомидин. Тетрациклин может существовать в виде 4 полиморфных форм, из которых наиболее активна аморфная. Пять кристаллических форм может образовывать гидрохлорид тиамина. В то же время полиморфизм не обнаружен у ацетилсалициловой кислоты, сульфапроксилина, сульфаметоперазина.

Модификационные превращения лекарственных веществ возможны при их нагревании, растворении, кристаллизации, в результате механической обработки и под влиянием других факторов.

Способность лекарственных веществ образовывать сольваты, гидраты иногда приводит к увеличению или уменьшению терапевтической активности.

Исследованиями многих авторов установлено, что кортикостероиды, сульфаниламиды быстрее и в больших количествах высвобождаются из мазей и всасываются через кожу, будучи диспергированными до размеров отдельных микрометров.

 

2.5.2.ВЛИЯНИЕ  ПРИРОДЫ НОСИТЕЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ  ПРЕПАРАТОВ В МАЗЯХ

 

В некоторых работах, опубликованных в последние годы, все настойчивее проводится мысль, что основы для мазей по их способности обеспечивать наиболее интенсивное выделение и резорбцию лекарственных препаратов можно расположить в следующий ряд: растворы и гели гидрофильных веществ — эмульсионные основы типа м/в — эмульсионные основы типа в/м — абсорбционные — резко гидрофобные.

Установлено, например, что мази аскорбиновой кислоты более эффективны на основах, являющихся гелями ПЭО, МЦ, чем на жировых , мази резорцина — на основе гидрогелей ПЭО, Na-КМЦ, полиакрила, маисового крахмала, мази сульфаниламида, сульфадиазина, сульфацетамида — на основе ПЭО, мази витамина А — на основе ПЭО. Антибактериальное действие синтомицина, левомицетина и других антибиотиков проявляется в несколько раз сильнее на основах, являющихся аминобентонитовыми гелями, гидрогелями ПЭО.

Сравнительный анализ активности мазей многих других препаратов, приготовленных на различных основах, позволяет обнаружить в каждом конкретном случае значительные отклонения в названном выше ряду основ. Так, эзерин, кардиазол, тестостерон в мазях на эмульсионных основах типа вода — масло проявляли большую резорбтивную активность, чем в мазях на основах растворов, гидрогелей, эмульсий типа масло — вода. Салициловая кислота, никотинаты, флюкортолон лучше всасываются из мазей на эмульсионных основах типа масло — вода, вазелине и хуже из мазей на основе гидрогелей ПЭО.

Сравнивая мази на основах одной и той же классификационной группы, содержащие разные ПАВ, нельзя не отметить существенного влияния последних на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов. Это влияние в каждом конкретном случае осуществляется по-разному в зависимости от природы, концентрации ПАВ, характера их взаимодействия как с лекарственными веществами, так и с другими компонентами мазей.

Введение ПАВ в состав мазей позволяет иногда в несколько раз уменьшить дозу лекарственного препарата. Например, мазь 2% борной кислоты на консистентной эмульсионной основе проявляет такую же активность, что и 10% мазь на вазелине. 10—15% мази серы, салициловой кислоты на вазелине обладают таким же кератолитическим действием, как и 5% мази этих же препаратов на консистентной эмульсионной основе. Мазь металлической ртути на эмульсионной основе содержит в 5—6 раз меньше ртути по сравнению с мазью на гидрофобной основе при том же лечебном эффекте. Применение 5% мазей дерматола на эмульсионных основах с пентолом и сорбитанолеатом позволило получить такой же эффект, как и от 10% мазей на вазелине. Мазь хлорида тримекаина на основе stearoli compositum оказывает в 24—60 раз более продолжительное местноанестезирующее действие, чем на эмульсионных основах типов масло — вода, вода — масло и гидрогелях. Борная кислота из мазей на основах с моностеаратом глицерина высвобождается в больших количествах (в 50 раз), чем из мазей на основах с холестерином. Резорбция лекарственных препаратов из мазей, как правило, значительно возрастает при введении в их состав этилового спирта, димексида (ДМСО), диметилформамида (ДМФА), диметилаце-тамида (ДМАА), этилцеллосольва (моноэтилового эфира этиленгликоля), этилового эфира ацетона, хлороформа, скипидара и других «активаторов всасывания».

ДМСО значительно повышает резорбцию анаболити-ческих и андрогенных гормонов, глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, прогестерона, про-

 

 

2.5.3. ВЛИЯНИЕ СПОСОБА ПРИГОТОВЛЕНИЯ  МАЗИ

 

Измельчение лекарственных веществ до заданной степени дисперсности часто происходит после смешивания препарата с основой путем механической, ультразвуковой, высокочастотной гомогенизации мазей. Однако имеются сведения о различной эффективности мазей в зависимости от способа введения препаратов в основу, порядка смешивания компонентов основы и т. д.

Введение растворимых сульфаниламидов в водную фазу эмульсионных основ типа вода — масло приводило к уменьшению антибактериальной активности мазей по сравнению с мазями, полученными путем смешивания препаратов с готовой основой.

Достаточно большое количество примеров указывают на значительную обусловленность терапевтического действия лекарственных веществ, назначаемых в виде мазей, различными факторами. Однако перечень последних этим не ограничивается. При создании мазей необходимо учесть возможность образования комплексов между лекарственным веществом и его носителем, что с пользой может быть использовано для пролонгирования действия лекарственного вещества, назначаемого в виде мази.

До сих пор сравнительно мало изучено влияние одновременного присутствия в мази нескольких препаратов на их фармакокинетическую активность. Установлено, например, что скорость высвобождения гидрохлорида окситетрациклина уменьшается под влиянием эфетонина, окиси цинка, субнитрата висмута и возрастает в присутствии борной кислоты, гидрохлорида адреналина.

При сравнительном исследовании фармакокинетической активности мазей необходимо исключить или иметь в виду возникновение дополнительных факторов, способствующих проникновению лекарственных веществ через кожу: повышенная гиперемия, влияние облучения, наличие окклюзионной повязки и пр.

 

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

 

3.1. ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ  ГИДРОФИЛЬНЫХ ОСНОВ В НЕКОТОРЫХ  СЛОЖНЫХ МАЗЯХ С НОВОКАИНОМ

 

В работе проводилось изучение мазей по прописям. В качестве мазевых основ изучались желатинглицериновые основы и водные гели метилиеллюлозы (МЦ).

Модельные образны мазей на желатин-глицериновых основах оказались неустойчивыми при хранении и из дальнейших исследований были исключены. В последующих экспериментах изучалась возможность применения в качестве основы водных гелей МЦ. Оказалось возможным использовать основу 10 % геля МЦ. Разработка технологии мазей на основе гелей МЦ показала трудности введения препаратов с гидрофобными свойствами в основу в прописях 2 и 3. В модельных образцах ментол и камфора обусловили расслоение мазей. Для того чтобы обеспечить гомогенность мазей, мы использовали прием их введения в основу в растворенном состоянии в виде теплого раствора в вазелине. В результате проведенных экспериментов было установлено, что минимальным количеством вазелина, достаточным для растворения этих препаратов, является его двойное количество по отношению к массе гидрофобных препаратов. Таким образом, на основании проведенного изучения оказалось возможным в прописи 1 полностью заменить ланолин и вазелин водным гелем МЦ. В прописях 2 и 3 был использован 10 % гель МЦ в качестве основы с сохранением добавок вазелина:

 

вазелина 1,0 г вазелина  3,0 г

10% геля  МЦ 10% геля МЦ

29,0 г  27,0 г

 

Технология приготовления мазей проводилась в соответствии с общими правилами. В прописях 2 и 3 ментол и камфору вводили в состав основы в виде теплого раствора в расплавленном вазелине.

 

Дальнейшие исследования проводились в модельных образцах с измененным составом мазевой основы. Определяли степень высвобождения препаратов методом диффузии в желатиновый гель. В основу метода была положена способность новокаина и стрептоцида давать реакцию образования азокрасителя при взаимодействии со щелочным раствором β-нафтола после предварительного диазотирования. Воспринимающей средой являлся 5 % гель желатина. Пробы мазей наносились в отверстия с постоянным диаметром 8 мм гель-желатина, помещенного на чашку Петри. Наблюдение проводилось через 6, 12, 21, 48 ч. Результаты диффузии оценивались по образованию фиксированной зоны окрашивания в яркий красно-оранжевый цвет, которая измерялась в миллиметрах (табл. 1)

Как видно из табл. 1, интенсивное высвобождение препаратов наблюдается в модельных образцах мазей при использовании в составе мазевой основы 10 % геля MЦ.

Для более точной количественной оценки процессов высвобождения дополнительно использовали метод диализа препаратов в водный раствор через целлофан. Степень высвобождения определяли по количественному содержанию новокаина, переходящего в раствор, методом меркуриметрии.

По сравнению с контрольными образцами высвобождение препаратов в мазях с измененным составом основы происходит быстрее в 2,3 раза. Динамика высвобождения новокаина в модельных и контрольных образцах является неравномерной. Особенности процесса высвобождения в модельных образцах показывают, что максимальная концентрация новокаина возрастает быстрее и достигается уже через 20-30 минут. В контрольных же образцах высвобождение происходит более медленно и максимальная концентрация наблюдается только через 40-60 минут. Дальнейшее высвобождение новокаина поле достижения 50% поддерживается и достигает 72-73%, по нашему мнению, за счет гидрофильных свойств мазевой основы модельных образцов.

Для исследуемых мазей были использованы известные методики количественного определения, в основу которых положены методы меркуриметрии (новокаин), нитритометрии (стрептоцид), нейтрализации (кислота борная), комплексонометрии (висмута нитрат основной).

 

4. ВЫВОДЫ

 

1. Показана возможность использования гидрофильных основ в мазях сложного состава с новокаином для повышения интенсивности высвобождения препарата.
2. Разработана технология приготовления мазей с новокаином на основе 10% геля метилцеллюлозы.
3. Установлено, что природа мазевой основы в изученных концентрациях основных действующих и вспомогательных веществ не влияет на результаты количественного определения компонентов, входящих в мази.

 

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

 

 

Мази представляют собой лекарственные формы для наружного применения, имеющие мягкую консистенцию. Мази используются при различных заболеваниях и поэтому необходимо, чтобы они имели высокую терапевтическую активность.

Большое значение для терапевтической активности мазей имеет состав основ, который влияет на процесс высвобождения препаратов.

Одним из возможных направлений изменения динамики высвобождения препаратов является использование мазевых основ разного состава.

Особый интерес представляет расширение использования гидрофильных мазевых основ, которые имеют определенное преимущества по сравнению с другими мазевыми основами.

В своей курсовой работе «Производство мазей. Влияние фармацевтических факторов на биофармацевтические характеристики мазей» я подробно описала стадии приготовления мазей в аптеках и на фармацевтических предприятиях.

Очень важно соблюдать все стадии поочередно.

 

6. ПРИЛОЖЕНИЕ

 

Таблица №1

Величина зоны окрашивания (в мм)

Пропись	Состав основы	Величина зоны окрашивания, мм
		через 3 ч	через 6 ч	через 12 ч	через 24 ч	через 48 ч
1	Гель МЦ 10%	1,5	3,0	5,0	5,2	5,2
1 (контроль)	Ланолин 10,0 г  Вазелин 20,0 г	–	1,0	1,2	1,2	1,2
2	Вазелин 1,0 г Гель МЦ 10% 29,0 г	2,0	2,9	5	5,1	5,2
2 (контроль)	Ланолин 10,0 г  Вазелин 20,0 г	–	1,1	1,1	1,2	1,2
3	Вазелин 3,0 г Гель МЦ 10% 27,0	1,5	3	5	5,1	5,2
3 (контроль)	Ланолин 10,0 г  Вазелин 20,0 г	–	1,1	1,1	1,1	1,2