Теории иммунитета

 
    4.1. Теория «боковых цепей» Эрлиха

 

На протяжении длительного времени популярностью пользовалась химическая теория, или теория боковых цепей Эрлиха. Она привлекает внимание исследователей и в настоящее время.

Разрабатывая эту теорию, Эрлих считал, что протоплазма клеток имеет в своем составе различные атомные группы, выполняющие разнообразные функции. Одни из них определяют функциональную специфичность клетки и составляют ее ядро, другие, расположенные в многочисленных сочетаниях вокруг ядра, образуют боковые цепи, или рецепторы (от лат. recipio воспринимаю), обеспечивают питание клетки, улавливая и воспринимая из крови необходимые для этого вещества. Рецепторы вступают в химические реакции с веществами, с атомными группировками, называемыми гаптофорными группами (от греч. gapteo схватываю) пищевых веществ, имеющих в своем строении родственные им химические группы атомов. Эрлих полагал, что антигены, обладая сложным химическим строением, имеют в своем составе химические комплексы, обусловливающие способность антигенов соединяться с рецепторами клетки. При фиксации рецептором пищевых веществ клетка их быстро разрушает и ассимилирует, а освободившийся рецептор продолжает нормально функционировать и выполнять свою физиологическую роль. При фиксации антигенов, оказывающих ядовитое действие, например токсин в большом количестве, клетка погибает. Если же рецептор соединяется с небольшой дозой токсина или с обезвреженным токсином (токсоидом) клетка не погибает, но и не ассимилирует адсорбированное вещество. Она отторгает рецептор вместе с фиксированным токсином. Клетка как бы получает травму. Стараясь восстановить нарушенное равновесие, клетки начинает вырабатывать в избыточном количестве рецепторы, выключенные адсорбированным антигеном. Часть этих рецепторов отделяется от клетки и поступает в кровь, где они функционируют как антитела. При повторном введении того же антигена в дозах, убивающих нормальное животное, антиген не доходит до чувствительных клеток действуя, подобно громоотводу, он связывается и нейтрализуется в крови циркулирующими свободными рецепторами. Химическим сродством довольно убедительно объясняется взаимодействие между токсином и антитоксином и специфичность взаимодействия антител с антигенами. Однако некоторые реакции иммунитета, например агглютинация, лизис и др., являются более сложными. При реакции преципитации, например, происходит не только контакт между антителом антигеном, но и коогуляция белка и выпадение его в осадок, а в реакции лизиса необходимо участие комплемента. Для объяснения механизма образования этого рода антител и их взаимодействия с антигенами Эрлих выдвинул гипотезу о наличии трех видов рецепторов.

 

2. Селективная теория Н.Йерне

 

Йерне в 1955 г. предложил теорию естественного отбора. Как и Эрлих, он полагал, что в организме вырабатываются различные по специфичности молекулы глобулинов. Среди них всегда есть молекулы, которые соответствуют проникшему в организм антигену. Антиген, вступая в реакцию с соответствующим ему антителом, как бы селекционирует, отбирает, соответствующие ему антитела. Наличие комплекса антиген — антитело служит сигналом для выработки большого количества иммуноглобулинов. Однако теория Йерне не объясняет, каким образом этот комплекс вызывает продукцию антител клетками- продуцентами.

Нильс Йерне, входит в пятерку (если не в тройку) великих иммунологов современности. В 1955 году он сформулировал первую теорию биологической селекции применительно к иммунитету, названную им “natural selection”. Клональность лимфоцитов — главная теорема иммунологии и по сей день. Но кроме этого, Н.Йерне предсказал, что распознавание лиганда рецепторами лимфоцитов наследственно связано с главным комплексом гистосовместимости. До недавнего времени количество антителообразующих клеток подсчитывали по методу Н. Йерне.

С его именем связана гипотеза об иммунологической сети — идиотип — антиидиотипические взаимодействия антител с антиантителами (1974г.). В последние годы эту идею вспоминают редко, хотя именно за теорию иммунологической сети Н.Йерне был удостоен Нобелевской премии. Мы не исключаем, что представления об иммунологической сети вновь будут активированы, уже на новом фактическом материале, при попытках понять недостаточно объясненные пока явления толерантности лимфоцитов в процессе постоянных иммунных ответов и многих других неразгаданных загадок иммунитета.

 

3. Клонально-селекционная теория М.Бернета

 

Бернет в 1964 г. разработал клонально-селекционную теорию иммунитета, которая отмечена Нобелевской премией. Эта теория наиболее полно объясняет все основные феномены иммунитета и в настоящее время наиболее приемлема. Бернет считает, что популяция лимфоидных клеток организма состоит из большого числа клонов, которые способны вырабатывать антитела различной специфичности. Потенциальная способность продуцировать определенные антитела обусловлена наличием информации в геноме клетки.

Поскольку клон лимфоцитов возникает при размножении из одной клетки, то ее потомство обладает потенциальной способностью вырабатывать антитела. Антиген, проникающий в организм, стимулирует клетки определенного клона к размножению и дифференцировке на клетки — продуценты антител. Они начинают вырабатывать антитела, которые и появляются в крови. При повторном введении антигена клеток, способных продуцировать данные антитела, уже больше, поэтому происходит более быстрая и интенсивная выработка антител. Клетки клона, размножаясь, сохраняют «иммунологическую память» о данном антигене.

 В зависимости от характера антигена и условий внутренней среды лимфоциты дифференцируются на В- или Т-лимфоциты. В-лимфоциты продуцируют антитела и обеспечивают гуморальный иммунитет, а Т-лимфоциты осуществляют непосредственный контакт с антигеном и обусловливают клеточный иммунитет.

 Терпимость (толерантность) организма к своим антигенам Вернет объясняет удалением чувствительных клонов лимфоцитов в период эмбрионального развития. Например, если эмбриону или новорожденному животному ввести чужеродные антигены, то во взрослом состоянии он не будет на них реагировать как на чужие.

Клонально-селекционный принцип организации иммунной системы, выдвинутый М.Бернетом, полностью подтвердился в настоящее время. Недостатком теории являются представления о том, что многообразие антител возникает только за счет мутационного процесса . В то время, когда М.Бернет разрабатывал свою теорию, ничего не было известно о генах иммуноглобулинов и их рекомбинации в процессе созревания В-клеток .

Основной принцип селекции специфических клонов сохранен в теории зародышевой линии Л.Худа и соавт. (1971г.). Однако первопричину многообразия клонов авторы видят не в повышенной мутабельности иммуноглобулиновых генов, а в исходном зародышевом их предсуществовании

Весь набор V-генов , контролирующих вариабельную область иммуноглобулинов , представлен изначально в геноме и передается от поколения к поколению без изменений. В процессе развития В-клеток происходит рекомбинация иммуноглобулиновых генов так, что отдельно взятая созревающая В-клетка способна синтезировать иммуноглобулин одной специфичности. Такая моноспецифическая клетка становится источником клона В-клеток, продуцирующих определенный по специфичности иммуноглобулин.

Таким образом, теоретическая мысль в иммунологии развивалась от идей П.Эрлиха о предсуществовании специфических антител и выдвижении клонально-селекционного принципа М.Бернета до представлений о том, что клональность развития В-клеток предопределена в зародышевой линии и формируется в результате рекомбинации иммуноглобулиновых генов. Объединяющим моментом всех этих теоретических построений является убежденность в том, что антиген является лишь фактором селекции, но не участником формирования специфичности.

 

5.Критический анализ теорий иммунитета

 

Теория Эрлиха, оказала глубокое и длительное влияние и определила развитие идей в самых разных областях медицины. В те времена мало кто был обеспокоен мыслью о том, какую проблему составляет обширный иммунологический репертуар антигенов и антител, ибо единственным видом антител, известных в середине 90-х годов, были антитоксины против довольно ограниченного числа возбудителей болезней человека и животных. Однако в последующие десятилетия в иммунологии произошли два события, бросившие тень сомнения на теорию Эрлиха. Первым из них был целый поток исследований, показавших, что антитела можно получить против огромного количества разнообразных вполне безвредных природных веществ животного и растительного происхождения, в том числе тех, с которыми организм в обычных условиях никогда не встречался. Кроме того, в двадцатые годы появились, данные Ф. Обермайера и Е.П.Пика значительно развитые затем К.Ландштейнером согласно которым антитела могут образовываться против почти любого искусственного химического соединения, если его присоединить в качестве гаптена к белку-носителю. После этого стало казаться невероятным, чтобы организм мог вырабатывать специфические антитела против такого огромного количества чужеродных и даже искусственно созданных структур.

Второе обстоятельство, которое способствовало отмиранию теории, заключалось в общем изменении взглядов, определявших требования к теории образования антител. Если первые десятилетия иммунологии можно назвать эпохой бактериологии, то период после первой мировой войны можно с полным основанием обозначить как эпоху иммунохимии. Это отчасти связано с теми сдвигами, которые произошли в результате работ Ландштейнера по искусственным гаптенам, а также исследований М. Гейдельбергера по пневмококковым полисахаридам и количественной иммунохимии. Поскольку в иммунологии того времени доминировали химический подход и химический образ мышления, предлагавшиеся тогда теории образования антител неизменно стремились в первую очередь объяснить строгую серологическую специфичность и широкий репертуар возможных специфичностей антител. Такие теории зачастую пренебрегали более общими биологическими аспектами антителообразования, такими, как длительность иммунного ответа и присущая ему способность к анамнестической реакции на повторное введение антигена.

 

6. Заключение

Несмотря на успехи инфекционной иммунологии, экспериментальная и теоретическая иммунология в середине века оставались в зачаточном состоянии.

Новый этап развития иммунологии связан с именем австралийского вирусолога Фрэнка Макфарлейна Бернета. Он стал автором клонально-селективной теории иммунитета и первооткрывателем явления иммунотолерантности, за что в 1960 г. получил Нобелевскую премию.

Изучение иммуноглобулинов началось с работы по электрофорезу белков крови Арне Тиселиуса 1937 года.

Затем в течение 40х -60х гг. были открыты классы и изотипы иммуноглобулинов, а в 1962 г. Родни Портер предложил модель структуры молекул иммуноглобулинов, которая оказалась универсальной для иммуноглобулинов всех изотипов и совершенно верной и по сегодняшний день наших знаний.

60-е — начало 80-х годов — этап выделения всевозможных факторов - гуморальных медиаторов иммунного ответа из супернатантов клеточных культур. С середины 80-х годов и по настоящее время в иммунологию вошли методы молекулярного клонирования, трансгенные мыши и мыши с удалением заданных генов (knokout).

В работах Джеймса Гованса 60-х годов XX в. показана роль лимфоцитов в организме. Гованс в опытах на крысах показал, что хронический дренаж грудного лимфатического протока, который физически "вынимает" лимфоциты из организма, приводит к утрате способности животных к развитию иммунного ответа.

В середине XX в. команда во главе с американским генетиком и иммунологом Джорджем Снеллом проводила опыты с мышами, которые привели к открытию главного комплекса гистосовместимости и законов трансплантации, за что Снелл и получил Нобелевскую премию за 1980 г.

В 2011 г. Нобелевскую премию в области физиологии и медицины получил французский иммунолог Жюль Хоффманн за работу «по исследованию активации врожденного иммунитета».

В XXI веке основными задачами иммунологии стали: изучение молекулярных механизмов иммунитета — как врождённого, так и приобретённого, разработка новых вакцин и методов лечения аллергии, иммунодефицитов, онкологических заболеваний.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7.Список используемой литературы

 

1. Лалаянц И.Э., Милованова Л.С.    Нобелевские премии по медицине и физиологии. -   М., Знание, серия “Биология”, 1991г.
2. Ройт А.    Основы иммунологии. М., “Мир”, 1991г.,.
3. Ульянкина Т.И.    Зарождение иммунологии. - М., “Наука”, 1995г.,
4. Воробьев А. А. Микробиология и иммунология. М., 1999.
5. Иммунитет. Теория, философия и эксперимент. Очерки из истории иммунологии ХХ века: Е. А. Аронова — Москва, КомКнига, 2006 г.
6. Бернет Ф. Клеточная иммунология. — М., 1971.