Фармакотерапия алкогольной болезни печени

 

Карагандинский государственный  медицинский университет

 

 

Кафедра общей фармакологии

 

 

 

 

 

 

 

 

 

СРС

«Фармакотерапия алкогольной болезни печени»

 

 

 

 

 

 

 

 

Выполнил: студент 359 группы ОМ

Поздняков К. О.

                                                      Проверил: преподаватель

Николаева Т.Л.

 

                          Оценка:

 

 

 

Караганда 2012

 

 

Введение

Алкоголь относится к  прямым гепатотоксическим агентам, вместе с тем прямой корреляции между степенью поражения печени и количеством принимаемого алкоголя не выявлено. Большинство исследователей считают, что прием 40-80 г этанола в день на протяжении 10-12 лет или более 80 г на протяжении не менее 5 лет вызывает риск развития алкогольного поражения печени.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Факторы риска

Наличие аномального аллеля АлДГ2 × 2 также приводит к избыточному накоплению ацетальдегида;

- пол (женский). У женщин  отмечена значительно более низкая  активность желудочной АДГ. Это объясняет их более высокую чувствительность к токсическому воздействию алкоголя: практически весь этанол, поступающий в организм женщины, метаболизируется в печени;

- частое применение препаратов, метаболизирующихся в печени (парацетамол, ацетилсалициловая кислота, противотуберкулезные, антиретровирусные, противоопухолевые и психотропные ЛС и др.). В микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума, включающих цитохром Р4502Е1, происходят как метаболизм этанола (10-15%), так и преобразование многих лекарств. Увеличение нагрузки этанолом приводит к самоиндукции микросомальной этанолокислительной системы (МЭОС), что сопровождается повышением чувствительности гепатоцитов к лекарственным веществам, образованием токсичных метаболитов, и токсическому поражению печени даже при применении терапевтических доз ЛС;

- вирусные гепатиты. Инфицирование  организма вирусами гепатитов В и С усугубляет течение АБП;

- дефицит веса или ожирение. Неполноценность питания, снижение  аппетита, нарушение абсорбции пищевых  веществ - все это приводит  к дефициту белков и витаминов,  увеличивающему риск поражений  печени на фоне злоупотребления  спиртным.

Механизм развития

Выделяют несколько векторов отрицательного влияния алкоголя на печень:

- прямое гепатотоксичное воздействие самого этанола. Алкоголь как слабополяризованный растворитель может растворять фосфатидилхолин и другие фосфолипиды мембран гепатоцитов, а также мембран митохондрий. Именно повреждение митохондрий лежит в основе жировой дистрофии печени, т.к. эти клеточные элементы в условиях алкогольной интоксикации теряют способность метаболизировать триглицериды;

- токсическое действие  ацетальдегида. Ацетальдегид является  крайне токсичным для клеток  печени. Лишь небольшая часть  образующегося ацетальдегида покидает  печень. Основное его количество  остается в гепатоцитах и приводит к разрушению плазматических мембран путем деполимеризации белков. Ацетальдегид активирует клетки, синтезирующие коллаген. Именно этим объясняется развитие фиброза печени при алкогольной интоксикации;

- задержка белков и  воды в гепатоцитах. Алкоголь подавляет секрецию из гепатоцитов вновь синтезированных белков, что приводит к накоплению белка, а вслед за этим и воды. Это частично объясняет развитие у больных алкоголизмом гепатомегалии – т.е. увеличения печени до таких размеров, что она начинает прощупываться ниже реберного края.

В зависимости от тяжести, стадии АБП ее клиническая картина  может быть различной. Самой частой формой АБП, встречающейся у 60% больных  алкоголизмом, является жировая дистрофия  печени (стеатоз). Морфологически она характеризуется отложением жира в гепатоцитах в виде крупных капель. Основной признак стеатоза – гепатомегалия, которая на этой стадии не превышает 3-4 см. Выраженные клинические проявления при этом в большинстве случаев отсутствуют, а часто наблюдаемые тошнота, горечь во рту, неустойчивый стул обычно обусловлены не стеатозом, а недавним употреблением алкоголя. На этой стадии АБП полностью обратима при условии воздержания от алкоголя.

Продолжение же употребления алкоголя чревато более серьезными последствиями для печени. В частности, к ним относятся острый и хронический  гепатит; при этом последняя патология  часто прогрессирует с исходом  в цирроз печени – осложнение, развивающееся  у 10-20% лиц, злоупотребляющих спиртным.

 

 

 

 

Лечение

Медикаментозное лечение  АБП направлено на восстановление клеточных  мембран, снижение интенсивности перекисного  окисления липидов, регенерацию  гепатоцитов, сдерживание фибротических процессов в печени. Основная роль в реализации этих эффектов принадлежит гепатопротекторам. Эти препараты повышают устойчивость печени к токсическим воздействиям, способствуют восстановлению ее функций, нормализуют или усиливают активность печеночных ферментов путем повышения активности монооксигеназной ферментной системы (цитохрома Р450 и других микросомальных энзимов). Гепатопротекторы также предотвращают повреждение клеток печени продуктами распада. Применение гепатопротекторов при АБП (реже — монотерапия, чаще — комплексное использование различных препаратов) является обоснованным с точки зрения механизмов патогенеза данной патологии. Важным фактором является отсутствие выраженной токсичности у препаратов этой группы и небольшое число побочных эффектов даже при грубом поражении паренхимы печени.

В настоящее время  в лечении АБП используются 5 групп  гепатопротекторов.

ПРЕПАРАТЫ. СОДЕРЖАЩИЕ ЭССЕНЦИАЛЬНЫЕ ФОСФОЛИПИДЫ (ЭФЛ)

Субстанция ЭФЛ представляет собой высокоо чищенный экстракт из бобов сои и содержит преимущественно молекулы фосфатидилхолина (ФХ) с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Главным активным ингредиентом ЭФЛ является 1,2-дилинолеоил-фосфатидилхолин, синтез которого человеческим организмом невозможен. Наличие двух эссенциальных (необходимых) жирных кислот обусловливает превосходство этой специальной формы фосфолипидов перед эндогенными фосфолипидами. Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие ЭФЛ достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру повреждённых печёночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного биослоя мембран. ПНЖК фосфолипидов способствуют повышению активности и текучести мембран, уменьшают плотность фосфолипидных структур, нормализуют проницаемость. Экзогенные ЭФЛ способствуют активации расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов и транспортных белков, что, в свою очередь, оказывает поддерживающее действие на обменные процессы в клетках печени, способствует повышению ее детоксикационного и экскреторного потенциала. Гепатозащитное действие ЭФЛ основано на ингиби-ровании процессов перекисного окисления липидов, которые являются ведущими патогенетическими механизмами развития поражений печени. ЭФЛ сами могут вовлекаться в процессы липопероксидации.

Самым известным лекарственным  препаратом, содержащим ЭФЛ высокой  степени очистки, является Эссенциале® Форте Н. Препарат обеспечивает печень высокой дозой готовых к усвоению фосфолипидов, которые внедряются в мембраны гепатоцитов и нормализуют ее морфологическое и функциональное состояние. Эссенциале® Форте Н восстанавливает клеточную структуру печени и фосфолипидзависимые энзиматические системы. Кроме этого, ЭФЛ препарата Эссенциале® Форте Н оказывают нормализующее действие на метаболизм липидов, белков и на дезинтоксикационную функцию печени, тормозят формирование соединительной ткани в печени. Препарат имеет благоприятный профиль безопасности (практически полное отсутствие побочных эффектов и противопоказаний). Под брэндом Эссенциале® выпускаются не только капсулы Эссенциале® Форте Н, но и инъекции для внутривенного введения Эссенциале® Н.

Аналогичным препаратом является Эссливер Форте, в котором ЭФЛ дополнительно обогащены витаминами B1 (тиамин), В2 (рибофламин), В6(пиридоксин), В12 (цианокобаломин), Е (токоферол) и никотиновой кислотой, которые способствуют восполнению дефицита этих витаминов, часто развивающегося на фоне АБП. Следует отметить, что при АБП курс терапии препаратом Эссливер Форте можно проводить до б месяцев без риска развития гипервитаминоза.

А вот в составе препарата  Эслидин ЭФЛ дополнены незаменимой аминокислотой метионином. Метионин, необходимый для синтеза холина, увеличивает образование этой неотъемлемой части ЭФЛ, а стало быть, повышает уровень эндогенных (внутренних) фосфолипидов и уменьшает отложение в печени нейтрального жира. Метионин также необходим для обезвреживания ксенобиотиков (включая этанол). При атеросклерозе метионин снижает концентрацию холестерина и повышает концентрацию фосфолипидов крови. При приеме Эслидина метионин и ЭФЛ усиливают действие друг друга, являясь источником эндогенных и экзогенных фосфолипидов. В результате значительно восстанавливается функция печени, значительно повышается ее дезинтоксикационная способность, нормализуется жировой, углеродный и белковый обмен веществ в организме.

 

Еще одним препаратом данного  ряда является Фосфоглив, состоящий из фосфатидилхолина и глицирризиновой кислоты. Второй активный компонент этого средства дополняет эффекты ЭФЛ иммуностимулирующим действием за счет стимуляции фагоцитоза и повышения активности NK-клеток и индукции γ-интерферона. Кроме того, глицирризиновая кислота обладает противовирусным действием, блокируя проникновение вирусов в клетки, проявляет антиоксидантные свойства. Препарат применяется при острых гепатитах, при купировании алкогольного абстинентного синдрома. Однако улучшение состояния печени и снижение симптомов интоксикации отмечается не у всех больных. Кроме того, при применении препарата необходим тщательный контроль за больными с явлениями аутоиммунной агрессии. В отличие от других препаратов, содержащих ЭФЛ, длительность курсового применения Фосфоглива, как правило, составляет 1 месяц.

АНАЛОГИ АДЕМЕТИОНИНА

Среди гепатопротекторов, применяемых при АБП, одним из наиболее эффективных считается адеметионин (Гептрал, Гептор). Входящий в его состав адеметионин является аналогом внутриклеточного адеметионина — биологической субстанции, присутствующей во всех органах и тканях. При этом максимальное содержание адеметионина отмечено в печени и головном мозге. Последний факт объясняет двойное действие препарата — гепатопротекторное и нейропротекторное.

Адеметионин стимулирует выработку и отток желчи, а также поступление желчных кислот из гепатоцитов в желчевыводящую систему путем повышения текучести клеточных мембран и нормализации работы внутриклеточных транспортных систем. Восстановление оттока желчи из гепатоцитов предотвращает ее избыточное скопление в клетках и повреждающее действие на мембраны. Кроме того, препарат стимулирует регенерацию и пролиферацию гепатоцитов, что позволяет компенсировать функции печени даже на такой далекозашедшей стадии печеночной патологии, как цирроз, и увеличить выживаемость пациентов.

Повышая синтез глутатиона, таурина и цистеина — естественных факторов антиоксидантной защиты в организме, адеметионин предотвращает губительное действие свободных радикалов, желчных кислот и других токсических агентов на клетки печени.

Наконец, адеметионин стимулирует синтез нейромедиаторов (прежде всего, серотонина), проявляя антидепрессивный эффект, и благодаря упомянутым детоксицирующему и антиоксидантному эффектам защищает нейроны оттоксического влияния алкоголя.

Таким образом, адеметионин оказывает на организм разностороннее действие, благодаря чему в короткие сроки способен уменьшить клинические проявления заболеваний печени, тревогу, проявления депрессии, восстановить работоспособность, улучшить функцию жизненно важных органов (печени, головного мозга).

Отметим, что на фармрынке адеметионин представлен двумя наименованиями. Оригинальным препаратом является Гептрал, выпускаемый как в таблетках, так и в виде раствора для инъекций, обеспечивающего максимально выраженный терапевтический эффект. Генерической версией адеметионина является отечественный препарат Гептор. Он является более доступным в сравнении с Гептралом по цене.

УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ  КИСЛОТА

Эффективным ЛС при АБП  является урсодезоксихолевая кислота (Урсосан), обладающая широким спектром терапевтического действия. Во-первых, встраиваясь в мембраны клеток печени, Урсосан стабилизирует их структуру и защищает от повреждающего действия солей желчных кислот (гепатопротекторный эффект). Во-вторых, на фоне алкогольного застоя желчи это ЛС за счет опосредованной стимуляции экзоцитоза очищает клетки от токсичных желчных кислот, концентрации которых при заболеваниях печени повышены. Помимо этого, Урсосан снижает всасывание липофильных ЖК в кишечнике; в результате повышается их «фракционный» оборот при энтерогепатической циркуляции, усиливается холерез и выведение токсичных ЖК через кишечник. Препарат также обладает способностью снижать литогенность желчи (т.е. ее «камнеобразующий» потенциал). Благодаря подобным свойствам, Урсосан предупреждает образование конкрементов на фоне АБП (алкоголь, как известно, считается одним из факторов риска желчнокаменной болезни) и растворяет уже образовавшиеся камни.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ  ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ СИЛИМАРИНА

Силимарин представляет собой смесь изомерных флавоноидов расторопши пятнистой с преобладанием силибинина. Биофлавоноиды активируют синтез белков и ферментов в гепатоцитах, улучшают обмен веществ в клетках, стабилизируют мембраны клеток печени, замедляя поступление в них токсических продуктов метаболизма, улучшают показатели иммунологической реактивности организма. Кроме этого, силимарин за счет снижения повышенного уровня трансаминаз в сыворотке крови ингибирует дистрофические и потенцирует регенеративные процессы в печени. Препятствуя накоплению гидроперекисей липидов, препараты расторопши уменьшают степень повреждения клеток печени (антиоксидантный эффект). При лечени АБП препараты силимарина, как правило, применяются в тече¬ние 3 месяцев.