Хроническая обструктивная болезнь легких

Использование спейсера (специальной пространственной насадки) позволяет: облегчить выполнение ингаляции, увеличить ее эффективность, еще больше снизить риск развития системных и местных побочных эффектов.

Независимо от причин, вызывающих и/или усугубляющих бронхиальную обструкцию, необходима ее компенсация средствами, действующими на механизмы, регулирующие просвет бронхиального дерева, особенно его дистальные отделы.

Из существующих бронхорасширяющих  средств в лечении ХОБЛ используются холинолитики, b2-агонисты и метилксантины. Последовательность применения и сочетание этих средств зависит от тяжести заболевания, индивидуальных особенностей его прогрессирования. Препаратами первого ряда общепризнаны М-холинолитики. Их ингаляционное назначение обязательно при всех степенях тяжести заболевания.

 

Антихолинергические препараты – М-холинолитики

 

Ведущим патогенетическим механизмом бронхообструкции при ХОБЛ является холинергическая бронхоконстрикция, которая может быть ингибирована антихолинергическими (АХЭ) препаратами.

 

Алгоритм постоянной бронхорасширяющей терапии ХОБЛ.

 

АХЭ вещества (холинолитики) являются конкурентными ингибиторами ацетилхолина (АХ) на рецепторах постсинаптических  мембран гладкой мускулатуры  бронхов и слизистых желез. Они  блокируют мускариновое действие АХ и таким образом ингибируют ответ, вызванный постганглионарной парасимпатической активацией блуждающего нерва. Происходит блокада мускариновых рецепторов гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева и подавляется рефлекторная бронхоконстрикция. АХЭ вещества предотвращают опосредованную АХ стимуляцию чувствительных волокон блуждающего нерва при воздействии различных факторов. Этот эффект проявляется как при использовании препарата до начала действия раздражающих факторов, так и при уже развившемся процессе. Тем самым реализуются бронходилатирующий и профилактический эффекты .

Парасимпатический тонус  является единственным обратимым компонентом  бронхообструкции при ХОБЛ. Именно поэтому холинолитики являются средствами первого выбора при лечении ХОБЛ. Во многих исследованиях показано, что холинолитики более эффективны для лечения ХОБЛ, чем b2-агонисты.

В настоящее время  применяются ингаляционные антихолинергические  препараты - четвертичные производные  аммония. Наиболее известен из них ипратропиума бромид (Атровент) (ИБ), который используется преимущественно в дозированных аэрозолях. Благодаря крайне низкой всасываемости со слизистой оболочки бронхов ингаляционные холинолитики не вызывают системных побочных эффектов .

ИБ уменьшает секрецию желез слизистой оболочки носа и  бронхиальных желез. При этом мукоцилиарный клиренс не повреждается действием ингаляционных холинолитиков.

Назначение холинолитиков  короткими курсами уже приводит к улучшению бронхиальной проходимости. Особые преимущества имеет длительное применение ИБ, что было доказано при сравнении монотерапии ИБ с длительной монотерапией b2-агонистами. Так, по данным метаанализа, при монотерапии ИБ отмечалось статистически значимое увеличение исходных показателей ФВД - ОФВ1 и ЖЕЛ, а также увеличение постбронходилатационного ответа. Напротив, длительное применение b2-агонистов не приводило к улучшению исходных показателей легочной функции и постбронходилатационного ответа .

Длительное применение ИБ улучшает качество сна у больных  ХОБЛ. В рандомизированном двойном  слепом плацебо-контролируемом исследовании показано, что лечение ИБ значительно улучшает насыщение кислородом артериальной крови (SaO2) у больных с ХОБЛ средней тяжести. Также удлиняется фаза сна с быстрым движением глазных яблок - т.н. REM-сон (Martin et al.,1996). Длительная терапия ИБ снижает количество обострений ХОБЛ.

Чувствительность М-холинорецепторов бронхов не уменьшается с возрастом. Это особенно важно, так как позволяет  применять холинолитики у больных  ХОБЛ пожилого и старческого возраста. К ИБ не возникает тахифилаксии при повторном применении.

Неоспоримым достоинством холинолитиков является отсутствие кардиотоксического действия, что делает возможным их применение и у пациентов  с сердечными и циркуляторными нарушениями. В отличие от b2-агонистов, холинолитики не вызывают вазодилатации, и потому не происходит снижения РаО2.

 

Наиболее широко ИБ используется в дозированных аэрозолях, содержащих 20 мкг ипратропиума бромида в  одной ингаляционной дозе. Рекомендуемая  доза: 1-2 ингаляции 3-4 раза в день. Бронхолитическое действие ингаляционных АХЭ препаратов развивается медленно, достигая максимума через 30-60 мин, и продолжается в течение 5-8 ч. Необходимо учитывать фармакокинетические характеристики ИБ, т.к. медленное наступление бронходилатационного эффекта в ряде случаев может расцениваться больными, как отсутствие действия.

При ХОБЛ легкой степени  тяжести назначения АХЭ препаратов обычно бывает достаточно. Их назначают  преимущественно в период ухудшения  состояния. Длительность их применения не должна быть менее 3 недель.

При ХОБЛ средней и  тяжелой степени холинолитики применяют  постоянно. Рекомендуется оценка эффективности  препарата при 3-недельном его  использовании, т.к. результаты острого  бронходилатационного теста с холинолитиками бывают недостаточно информативными. Уменьшение выраженности клинической симптоматики и увеличение ОФВ1 на 15% и более за 3 недели характеризуют эффективность применения ипратропиума бромида. У больных ХОБЛ среднего и тяжелого течения возможно увеличение дозы ингаляционных холинолитиков. Однако в таких случаях не всегда удается достигнуть достаточного контроля бронхиальной обструкции при использовании монотерапии холинолитиками. У больных этой категории обычно эффективна комбинация холинолитиков с b2-агонистами [14].

 

b2-агонисты 

 

b2-агонисты (фенотерол (Беротек), сальбутамол (Саламол), тербуталин) обладают быстрым действием на бронхиальную обструкцию (при сохранившемся обратимом ее компоненте). Бронходилатирующий эффект тем выше, чем дистальнее преимущественное нарушение бронхиальной проходимости. Больные в течение нескольких минут ощущают существенное улучшение состояния, выраженность которого нередко ими переоценивается. Однако регулярное применение b2-агонистов в качестве монотерапии не рекомендуется .

b2-агонисты необходимо  с осторожностью применять у пожилых больных при сопутствующей патологии сердца (особенно при ишемической болезни сердца и гипертонической болезни), т.к. эти препараты, особенно в сочетании с диуретиками, могут вызвать транзиторную гипокалиемию, и, как следствие – нарушение сердечного ритма .

 

Комбинированное лечение 

 

В лечении ХОБЛ среднего и тяжелого течения использование b2-агонистов в сочетании с холинолитиками позволяет потенцировать бронхорасширяющее  действие и существенно уменьшить  суммарную дозу b2-агонистов, тем самым снизить риск побочного действия последних . Преимуществами комбинации являются также воздействие на два патогенетических механизма бронхообструкции и быстрое начало бронхолитического действия. Для этой цели весьма удобны фиксированные комбинации препаратов в одном ингаляторе: беродуал, комбивент (беродуал = ипратропиум бромид 20 мкг + фенотерол 50 мкг; комбивент = ипратропиум бромид 20 мкг + сальбутамол 100 мкг). В последние годы стал накапливаться положительный опыт сочетанного применения холинолитиков с b2-агонистами пролонгированного действия (например, с сальметеролом) .

М-холинолитики и b2-агонисты используются в основном с помощью  дозированных ингаляторов. Для повышения  эффективности доставки препарата  в респираторный тракт могут  применяться спейсеры, позволяющие увеличивать поступление препарата в воздухоносные пути на 20%.

При ХОБЛ средней и  тяжелой степени, особенно при синдроме утомления дыхательной мускулатуры, наилучший эффект достигается при  использовании небулайзеров, позволяющих  на 40% (по сравнению с дозированным ингалятором) повысить проникновение препаратов в дыхательные пути.

 

Метилксантины

 

При недостаточной эффективности  холинолитиков и b2-агонистов следует  присоединить препараты метилксантинового  ряда (теофиллин). Их бронходилатирующий эффект уступает таковому b2-агонистов и холинолитиков, но прием внутрь или парентерально (ингаляционно метилксантины не назначают) вызывает ряд дополнительных действий: уменьшение системной легочной гипертензии, усиление диуреза, стимуляцию центральной нервной системы, усиление работы дыхательных мышц, которые могут оказаться полезными у ряда больных.

Теофиллины действуют  в диапазоне терапевтических  концентраций 5-15 мкг/мл. При превышении дозы возникает большое количество побочных эффектов.

При использовании теофиллинов следует учитывать, что курение, алкоголь, противосудорожные средства и рифампицин сокращают время выведения препарата. Напротив, пожилой возраст, лихорадка, сердечная и печеночная недостаточность, а также некоторые лекарства (циметидин, ципрофлоксацин и оральные контрацептивы) удлиняют время выведения, увеличивая концентрацию метилксантинов в крови.

Применение пролонгированных форм теофиллина (Теотард, Теопек) очень  удобно, особенно при ночных проявлениях  болезни. Замена одного препарата метилксантина на другой также может повлиять на уровень препарата в крови, даже при сохранении прежних доз .

При использовании метилксантинов (короткого и пролонгированного  действия) рекомендуют определять уровень  теофиллина в крови в начале лечения, каждые 6-12 мес и после смены доз и препаратов.

 

 

 

 

Мукорегуляторные  средства

 

Улучшение мукоцилиарного клиренса в значительной степени  достигается при целенаправленном воздействии на бронхиальный секрет с применением мукорегуляторных препаратов. Наиболее распространенными из них являются амброксол, ацетилцистеин и карбоцистеин. Из большой группы фитотерапевтических средств рекомендуются стандартизированные препараты.

Использование в качестве муколитических средств протеолитических ферментов недопустимо в связи с высоким риском развития серьезных побочных эффектов - кровохарканья, аллергии, бронхоконстрикции.

Амброксол (Халиксол) стимулирует  образование трахеобронхиального  секрета пониженной вязкости за счет деполимеризации кислых мукополисахаридов бронхиальной слизи и выработки нейтральных мукополисахаридов бокаловидными клетками. Важной является способность препарата восстанавливать мукоцилиарный клиренс путем стимуляции двигательной активности ресничек мерцательного эпителия. Препарат также способен повышать синтез, секрецию сурфактанта и блокировать его распад под действием неблагоприятных факторов.

Амброксол улучшает мукоцилиарный  транспорт, что в сочетании с  мукокинетическим действием обусловливает  выраженный отхаркивающий эффект. При  сочетанном применении с антибиотиками амброксол усиливает их проникновение в бронхиальный секрет и слизистую оболочку бронхов, повышая эффективность антибактериальной терапии и сокращая ее длительность. Продолжительный прием препарата значительно уменьшает частоту и тяжесть обострений ХОБЛ. Препарат применяется внутрь и в ингаляциях.

Ацетилцистеин свободен от повреждающего действия протеолитических ферментов. Сульфгидрильные группы его молекулы разрывают дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты. К разжижению мокроты приводит и стимуляция мукозных клеток. Ацетилцистеин увеличивает синтез глутатиона, принимающего участие в процессах детоксикации. Применяется внутрь и в ингаляциях.

Карбоцистеин нормализует  количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета. Под воздействием препарата происходит регенерация слизистой оболочки, уменьшение числа бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхах, т.е. препарат обладает мукорегулирующим и муколитическим эффектами. При этом восстанавливается секреция IgA и число сульфгидрильных групп. Применяется внутрь.

 

Глюкокортикостероидная  терапия 

 

Показанием для кортикостероидной (КС) терапии при ХОБЛ является неэффективность  максимальных доз средств базисной терапии - бронхорасширяющих средств.

 

Эффективность кортикостероидов в качестве средств, уменьшающих  выраженность бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ, неодинакова. Лишь у 10-30% пациентов при их применении улучшается бронхиальная проходимость. Для того, чтобы решить вопрос о  целесообразности систематического применения кортикостероидов, следует провести пробную пероральную терапию: 20-30 мг/сутки из расчета 0,4-0,6 мг/кг (по преднизолону) в течение 3 недель. Нарастание ответа на бронхолитики в бронходилатационном тесте на 10% от должных величин ОФВ1 или увеличение ОФВ1, по крайней мере, на 200 мл за это время свидетельствуют о положительном влиянии кортикостероидов на бронхиальную проходимость и могут быть основанием для длительного их применения.

Если при тест-терапии  КС улучшается бронхиальная проходимость, что позволяет эффективно доставлять ингаляционные формы препаратов в нижние отделы дыхательных путей, больным назначают ингаляционные формы КС.

Системное применение КС влечет за собой большой спектр побочных эффектов, среди которых особое место принадлежит общей стероидной миопатии (в т.ч. и дыхательной мускулатуры). При ингаляционном их применении перечень осложнений сужается до грибковой и бактериальной суперинфекции дыхательных путей, но и лечебный эффект наступает медленнее.

В настоящее время не существует общепринятой точки зрения на тактику применения системных и ингаляционных КС при ХОБЛ.

 

Коррекция дыхательной  недостаточности 

 

Коррекция дыхательной  недостаточности достигается путем  использования оксигенотерапии, тренировки дыхательной мускулатуры. Следует подчеркнуть, что интенсивность, объем и характер медикаментозного лечения зависят от тяжести состояния и соотношения обратимого и необратимого компонентов бронхиальной обструкции. При истощении обратимого компонента характер проводимой терапии меняется. На первое место выходят методы, направленные на коррекцию дыхательной недостаточности. При этом объем и интенсивность базисной терапии сохраняются.

Показанием к систематической  оксигенотерапии является снижение РаО2 в крови до 60 мм pт. ст., снижение SaO2 < 85% при стандартной пробе с 6-минутной ходьбой и < 88% в покое. Предпочтение отдается длительной (18 часов в сутки) малопоточной (2-5 л в мин) кислородотерапии как в стационарных условиях, так и на дому. При тяжелой дыхательной недостаточности применяются гелиево-кислородные смеси. Для домашней оксигенотерапии используются концентраторы кислорода, а также приборы для проведения неинвазивной вентиляции легких с отрицательным и положительным давлением на вдохе и выдохе.