Противоопухолевые гормональные препараты

ВСТУПЛЕНИЕ

 

В качестве противоопухолевых  средств в клинической практике применяют ряд гормональных препаратов — агонистов и антагонистов андрогенов, эстрогенов, гестагенов и других гормонов. Эти средства показаны преимущественно при гормональнозависимых опухолях. Гормональная противоопухолевая терапия имеет важное значение при лечении рака молочной железы, эндометрия, предстательной железы. Применяют гормональные средства также для лечения рака почки, карциноида, некоторых опухолей поджелудочной железы, меланомы и др.

Взаимодействие между  гормонами и гормональнозависимыми опухолями было выявлено впервые в 1896 г., когда хирург из Глазго              J. Beatson опубликовал данные успешного лечения трех женщин с прогрессирующим раком молочной железы, которым была произведена двусторонняя овариэктомия.

По механизму действия гормональные препараты отличаются от цитотоксических противоопухолевых  средств. Основная их роль — восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Вместе с тем не исключается и специфическое влияние на опухолевые клетки: они в определенной степени тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке.

Эстрогены назначают для  подавления действия в организме  андрогенов (например, при раке предстательной железы), андрогены, напротив, — для уменьшения активности эстрогенов (при раке молочной железы и др.). При раке молочной железы и матки используют также прогестины (медроксипрогестерон).

К противоопухолевым гормональным средствам и антагонистам гормонов относят:

1. Андрогенные средства — тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрона пропионат), пролотестон.

2. Эстрогенные средства — фосфэстрол, диэтилстильбэстрол, полиэстрадиола фосфат, эстрамустин, этинилэстрадиол, хлоротрианизен, полиэстрадиола фосфат, гексэстрол.

3. Гестагенные средства (прогестины) — гестонорона капроат, медроксипрогестерон, мегестрол и др.

4. Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) — тамоксифен, торемифен.

5. Антагонисты андрогенов (антиандрогены): бикалутамид, флутамид, ципротерон и др.

6. Гипоталамические факторы  («рилизинг-факторы»), высвобождающие гормоны гипофиза: бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин и др.

7. Ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, летрозол).

8. Ингибиторы биосинтеза  гормонов надпочечников (аминоглутетимид, митотан).

9. Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.).

10. Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид).

 

1 АНДРОГЕНЫ

 

Андрогены  иногда применяют при метастатическом раке молочной железы. Назначают их женщинам с сохраненным менструальным циклом и в том случае, когда продолжительность менопаузы не превышает 5 лет. Нежелательными эффектами андрогенов, особенно при применении больших доз, являются вирилизация у женщин (огрубение голоса, чрезмерный рост волос на лице), задержка воды и солей в организме и др. Начало применения андрогенов (в частности тестостерона) для лечения рака молочной железы относят к 40-м гг. XX в.

Основным  гормоном мужских половых желез — андрогеном — является тестостерон.

По современным  данным циркулирующий в крови  тестостерон в клетках-мишенях  восстанавливается 5-альфа-редуктазой в 5-альфа-дигидростерон, который связывается  с рецепторами андрогенов и проникает  в ядро клеток, в некоторых тканях возможно связывание самого тестостерона с рецепторами.

Для применения в медицинской практике тестостерон  в виде пропионата получают синтетическим путем. Тестостерона пропионат обладает биологическими и лечебными свойствами естественного гормона, но медленнее всасывается и более стоек в организме.

Помимо специфического андрогенного действия препараты этой группы обладают другими свойствами, в частности, действуют на азотистый  и фосфорный обмен. Они обладают анаболической активностью, но широкому применению этих препаратов в качестве анаболических средств препятствуют их андрогенные эффекты.

Андрогены назначают  мужчинам, главным образом при  половом недоразвитии, функциональных нарушениях в половой системе, климактерическом синдроме, акромегалии. Введение андрогенов женщинам вызывает торможение гонадотропной  функции гипофиза, угнетение функции  фолликулярного аппарата и яичников, атрофию эндометрия, подавление лактации. Иногда андрогены назначают женщинам при климактерических сосудистых и  нервных расстройствах в случаях, когда противопоказаны эстрогенные  препараты, при дисфункциональных маточных кровотечениях, а также при опухолях половых органов и молочных желез.

 

Производитель	Торговое название	Действующее вещество
Биореактор	Метилтестостерона таблетки 0,005 г	Метилтестостерон*(Methyltestosterone*)
	Этинилэстрадиола таблетки	Этинилэстрадиол*(Ethinylestradiol*)

 

1. МЕТИЛТЕСТОСТЕРОН (Methyltestosterone)

 

Нозологическая  классификация (МКБ-10)

C50 Злокачественные новообразования  молочной железы

E30.0 Задержка полового  созревания

 

 

(17бета)-17-Гидрокси-17- метиландрост-4-ен-3-он

Характеристика  вещества Метилтестостерон

Белый или кремовато-белый порошок или кристаллы, гигроскопичен, без вкуса и запаха. Практически нерастворим в воде, растворим в спиртах и органических растворителях, слабо растворим в растительных маслах.  Является синтетическим аналогом тестостерона.

Фармакология

Взаимодействует со специфическими рецепторами цитоплазматической мембраны на поверхности клеток в органах-мишенях, проникает в цитоплазму и ядро, вызывая активацию генетического  аппарата. Обеспечивает нормальный рост и развитие мужских половых органов  и вторичных половых признаков: рост и секреторную активность предстательной железы, семенных пузырьков, пениса, мошонки, оволосение подмышечных и лобковой областей, утолщение голосовых связок и огрубение голоса, увеличивает мышечную массу и уменьшает отложение жира. Вызывает задержку азота, натрия, карбонатов, фосфатов, уменьшает экскрецию кальция почками и способствует его отложению в костях. Контролирует рост костей в длину (пубертатный период). Ингибирует выработку и высвобождение гипофизом ЛГ и ФСГ.

При приеме внутрь быстро всасывается. C_max достигается через 2 ч. Ʈ_1/2 составляет 3–4 ч. Биотрансформируется в печени. Экскретируется почками, в основном, в виде метаболитов (10% в неизмененном виде).

Применение вещества Метилтестостерон

У мужчин: первичный и  гипогонадотропный гипогонадизм, феминное телосложение и внешний облик у мальчиков в пубертатном возрасте, климакс у мужчин; у женщин: неоперабельный рак молочной железы в постменопаузном периоде, в послеоперационном периоде после радикальных оперативных вмешательств по поводу неопластических процессов в молочной железе в предменопаузном периоде.

Противопоказания

Гиперчувствительность, опухоль  груди, карцинома предстательной железы, беременность, пубертатный возраст.

Побочные действия вещества Метилтестостерон

У женщин: аменорея, симптомы вирилизации, гирсутизм, угревые высыпания; у мужчин: гинекомастия и олигоспермия; отеки, диспептические явления, холестатический гепатит, гепатоцеллюлярная карцинома, гиперкальциемия, повышенная кровоточивость, изменения либидо, головная боль, тревожность, депрессия, генерализованные парестезии, гиперлипидемия, аллергические реакции.

Взаимодействие

Усиливает эффект непрямых антикоагулянтов, инсулина. Андрогенную  активность снижают барбитураты, циметидин, паратиреоидин.

Способ применения и дозы

Внутрь. Для мужчин доза составляет 10–40 мг 1 раз в сутки, в течение 4–6 мес. Высшая суточная доза — 100 мг. Для женщин при опухоли молочной железы доза — 200 мг 1 раз в сутки (при тщательном наблюдении специалистов).

 

1.2.1 Способы определения

 

Метилтестостерон синтезируют из дегидроэпиандростерона, который получают из холестерина, по схеме:

Дегидроэпиандростерон преобразовуют кипячением в эфирном растворе с большим избытком метилмагниййодида, за реакцией Гриньяра, в метиландростендиол (выход 74%), который оксидируют в растворе бензола ацетоном или хиноны (акцепторы водорода) при наличии третбутилат алюминия как катализатора (реакция Оппенауера). Оксигруппы в положении 3 оксидируется в оксогруппы, а двойная связь из положения 5 переходит в положение 4.

Удельный показатель поглощения при 240нм – 520 – 540 (в 0.001% растворе в этанола).

При растворении метилтестостерона в кислоте серной концентрированной появляется оранжево-желтую окраску, после добавления воды – оранжево-желтую окраску с зеленой флуоресценцией (стероидный цикл). Для идентификации определяют также температуру плавления окси (кетогруппы в положении 3) и ацетата (оксигрупп в положении 17).

1. Реакция образования оксима:

В течение 1 часа в маленькой  колбе с обратным холодильником  кипятят 0,025 г препарата с 3,5 мл раствора 0,05 г хлористоводородного гидроксиламина и 0,05 г ацетата натрия в 25 мл метилового спирта. После охлаждения добавляют 15 мл воды и оставляют в покое на 2 часа. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, перекристаллизовывают из 70%-ного метилового спирта и сушат при 100°. Температура плавления полученного продукта лежит в пределах 210-215⁰;

2. На стероидную систему – реакция Боскотта. Интенсивная жолтая флуоресценция;
3. Реакция идентификации на спиртовую группу ОН проводят реакцией ацетилирования.

Кипятят 0,05 г препарата  с 0,5 мл уксусного ангидрида и 1 каплей безводного пиридина в течение 1 часа в небольшой колбе с обратным холодильником. Затем колбу охлаждают  ледяной водой, прибавляют 10 мл охлажденной  перегнанной воды и оставляют  на 30 минут. Выпавший осадок собирают на фильтр, промывают до нейтральной реакции на лакмус водой, перекристаллизовывают из 2__3 мл 70е спирта с прибавлением активированного угля и высушивают при 100е. Температура плавления полученного продукта лежит в пределах 173-175° (с разложением).

Количественное  определение метилтестостерона в таблетках проводят спектрофотометрическим методом при длине волны 240нм.

Инструментальные  методы. Спектрофотометрия и ИК области (определение полос колебаний спектра).

3 –СООС-

 2 =С=О

4 =СН-

1 -СН₂

 

 

2 ЭСТРОГЕННЫЕ СРЕДСТВА

 

Основным показанием к  назначению эстрогенов, начало использования которых в онкологической практике относится к 40-м гг.     XX в., является рак предстательной железы. При раке молочной железы их теперь назначают очень редко.

Естественными фолликулярными гормонами являются образуемые яичниками эстрадиол, эстрон и эстриол. Эти гормоны называют эстрогенами в связи с тем, что они вызывают у кастрированных самок животных течку (эструс).

Вместе с  гормоном желтого тела фолликулярные  гормоны участвуют в регуляции  менструального цикла и функции  деторождения. Во время беременности выработка фолликулярных гормонов значительно усиливается и большие их количества выделяются с мочой.

По современным  данным, в соответствующих органах (органы-мишени) существуют специализированные рецепторы для эстрогенов, через  взаимодействие с которыми реализуются  их эффекты.

При введении в организм эстрогенные препараты (природного и синтетического происхождения) вызывают специфическое эстрогенное  действие: пролиферацию эндометрия, стимулируют  формирование матки и вторичных женских половых признаков, особенно при их недоразвитии, смягчают и устраняют общие расстройства (остеопороз, атеросклероз, атрофия кожи и слизистых мочеполовой системы), возникающие в организме женщин на почве недостаточности половых желез в климактерическом периоде или после гинекологических операций (овариоэктомии). Эстрогены участвуют в образовании и поддержании прочности костной ткани, снижают ее резорбцию, нормализуют баланс между остеобластами и остеокластами (те и другие клетки содержат рецепторы эстрогенов). Поэтому нарушение продукции эстрогенов в организме (в менопаузе, при овариоэктомии и др.) сопровождается усилением резорбции костной ткани, развитием остеопороза и повышением ломкости костей.

Эстрогенные препараты применяют при патологических состояниях, связанных с недостаточной  функцией яичников: при первичной  и вторичной аменорее, вторичной  половой недостаточности, гипоплазии полового аппарата и вторичных половых  признаков, при климактерических или  посткастрационных расстройствах, для профилактики и лечения остеопороза в период менопаузы, при бесплодии, слабости родовой деятельности, переношенной беременности и др. Иногда их назначают также при гипертонической болезни у женщин в климактерическом периоде и при спазмах периферических сосудов.