Синтез N-бромацетил-9-аминоакридина

Содержание

 

 

Введение

Соединения акридина вызвали значительный технический и научный интерес уже после открытия его в высококипящей фракции каменноугольной смолы. В настоящее время соединения акридина служат исходным материалом для получения обширного ряда оранжевых и желтых основных красителей, а также красных и пурпурных кубовых красителей и пигментов.[1,4] Кроме того, из соединений акридина получают многие важные химиотерапевтические препараты, обладающие противомикробной, противомалярийной, противоопухолевой и другими видами биологической активности. [2-4] Интерес к соединениям акридина вызывается еще и тем, что многие из них обладают сильной флуоресценцией, а некоторые - довольно редким свойством хемилюминесценции. Акридины применяют и в других разнообразных областях: их используют в качестве ингибиторов коррозии, в качестве реагентов для получения некоторых ферментов и для аналитических определений.[1] В силу вышесказанного, синтез новых соединений в ряду акридина представляет большой практический интерес.

 

1 Литературный обзор

1.1 Получение, свойства и применение акридона

Незамещенный акридон – очень устойчивое в обычных растворителях желтое вещество; оно плохо растворимо и плавится при высокой температуре – 354°C. Кристаллизуется в виде игл. [1]

Акридоны удобнее всего рассматривать как циклические винилоги амидов кислот. Они представляют собой ассоциированные, высоко плавящиеся и довольно слабо растворимые соединения, которые лучше всего перекристаллизовывать из пиридина или высококипящих растворителей. Химически они очень устойчивы, и при восстановлении их в акридины приходится преодолевать высокий энергетический барьер, следствием чего является последующая стадия восстановления с образованием акриданов. Процесс восстановления до акридана, однако, не имеет существенного значения, так как акриданы легко окисляются в акридины и более глубоко эта реакция уже не протекает. Существуют и другие пути превращения акридонов в акридины, не включающие непосредственного восстановления. [1,6,7] Акридоны окрашены в кремовый или желтый цвет, многие сильно флуоресцируют. Хемилюминесценции и раздражающего действия у соединений акридона не наблюдается. [1,7] Почти все акридоны (даже аминопроизводные) - чрезвычайно слабые основания. [5] Акридон отличается от изомерных ему оксиакридинов отсутствием явно выраженных кислых и основных свойств. Спектр акридона тоже значительно отличается от спектров оксиакридинов. Молекулярный вес акридона был определен криоскопически в феноле; оказалось, что в этих условиях акридон мономерен; однако показано, что вещества такого типа могут состоять из коротких цепей молекул, соединенных водородной связью. [1]

Акридон получается при окислении акридина дихроматом натрия в уксусной кислоте. [1] (уравнение 1)

(1)

Акридон образуется также при циклизации дифениламин-2-карбоновой кислоты. [1] (уравнение 2)

(2)

Натрием в этаноле  он восстанавливается в акридан, который может быть окислен в  акридин. [1] (уравнение 3)

(3)

Производные акридона находят  применение в медицине, например циклоферон, обладающий антивирусными и иммуномоделирующими свойствами и способный подавлять развитие ряда микробов.[1,6]

 

1.2 Получение, свойства и применение 9-хлоракридина

9-хлоракридин представляет  собой зеленовато-серый порошок,  обладающий высоким раздражающим действием на слизистые оболочки в присутствии влаги. [10,11]

9-хлоракридин находит  широкое применение в органическом синтезе, являясь промежуточным продуктом во многих реакциях. 9-хлоракридин обладает также антисептическими свойствами. [1,8,9]

В литературе описано  несколько способов его получения. Самый распространенный из них – это получение 9-хлоракридина из N-фенилантраниловой кислоты путем ее взаимодействия с хлорокисью фосфора при нагревании: [10,11] (уравнение 4)

(4)

9-Хлоракридин также можно получить нагреванием тиоакридона, ак-ридона или N-фенилантраниловой кислоты с пятихлористым фосфором, с хлорокисью фосфора или со смесью обоих галоидных соединений фосфора с прибавлением или без прибавления углеводородных растворителей. Приведенную методику в основном разработал Магидсон. [11] (уравнение 5)

(5)

1.3 Получение, свойства и применение 9-аминоакридина

 

9-аминоакридин представляет собой светло-желтый порошок. [10,11]

Методы получения аминоакридинов более многочисленны, чем методы синтеза самого акридина. Разработаны методы получения 2- и 5-ами-ноакридинов и их производных, играющих важную роль как красители и лекарственные препараты. Общим методом синтеза аминоакридонов служит восстановление амино- и нитроакридонов амальгамой натрия. [1]

Обычно нитроакридоны восстанавливают в спирте, хотя применение воды в качестве растворителя дает такие же результаты и сопряжено с меньшими трудностями. «Перевосстановление» в соответствующий акридан является обычным при работе по этому методу. Выходы колеблются в пределах- от 60 до 85%; проведение всего процесса занимает около 6 ч. Каталитическое дехлорирование нитро-5-хлоракридинов водородом в присутствии скелетного никелевого катализатора не рекомендуется, так как оно сопровождается процессами конденсации. Реакция с участием аминохлоракридинов с защищенной аминогруппой, напротив, происходит без осложнений. Каталитическое восстановление или восстановление в кислой среде нитроакридинов, экономически невыгодно, хотя оно является единственным методом синтеза 1,3-диаминоакридина.

9-аминоакридин можно  получить несколькими способами. Один из них – это получение его из 9-хлоракридина нагреванием с карбонатом аммония в присутствии фенола: [10,11] (уравнение 6)

(6)

9-аминоакридин может  быть также получен из акридина по реакции с амидом натрия (реакция Чичибабина): [14] (уравнение 7)

(7)

Кроме того, 9-аминоакридин может быть получен гидролизом 9-цианакридина (из акридина или 9-хлоракридина) до соответствующего амида кислоты, и последующим превращением амида в желаемый амин, а также разложением азида кислоты. [6]

При восстановлении хлоропроизводного  водородом на Ni-Ренея образуется 9,10-дигидроакридин, окисление которого хромовой кислотой приводит к незамещенному акридину. [1,8]

Аминоакридины широко используются в  органическом синтезе, являясь ценными промежуточными веществами во многих процессах.[1,9]

Аминоакридины известны как красители, например акридиновый оранжевый: [12,13]

Но наиболее широкое  применение аминоаридины находят в медицине. Сам 9-аминоакридин обладает антисептическими  свойствами. Известно много лекарств на их основе, например такие, как Ультоп, Спрайсел, Ингавирин, Кагоцел, Тамифлю, Амиксин, Арбидол, Циклоферон. [1-4] Синтез новых веществ в ряду аминоакридинов представляет собой большой практический интерес.

1.4 Ацилирование аминов

 

Первичные и вторичные  амины легко ацетилируются уксусным ангидридом при комнатной температуре: [1,9] (уравнение 8)

(8)

Первичные амины могут  быть превращены в диацетильные производные, но для этого требуются специальные условия. [8]

Анилин можно превратить в ацетаннлид С₆Н₅—NH-COCH₃ кипячением раствора в уксусной кислоте в течение примерно 4 ч. Ацетилирование амина можно осуществить также обработкой уксусным ангидридом в водном растворе; по-видимому, амин значительно легче реагирует с ангидридом, чем вода, так как в противном случае разбавление водой должно было бы благоприятствовать гидролизу. Легко образующаяся амидная связь в ациламине значительно более устойчива по отношению к гидролизу, чем эфирная связь, и, следовательно, N-ацетильное производное эфира аминокислоты путем частичного гидролиза можно легко превратить в N-ацетиламинокислоту. [1]

Нуклеофильность аминов изменяется в том же порядке, что  и их основность: амины алифатического ряда более нуклеофильны, чем амины ароматического ряда; амины вторичные более нуклеофильны, чем амины первичные и аммиак. Ацилирование аммиака и аминов легко может быть достигнуто действием на них ангидридов карбоновых кислот. Примером является синтез ацетанилида, который осуществляется при простом смешении реагентов при комнатной температуре: [9] (уравнение 9)

(9)

Необходимо отметить, что ацетилирование аминогруппы часто применяется с целью защиты ее от окисления

При ацилировании аминов хлорангидридами кислот образуется ацильное производное и солянокислая соль амина [1,9] (уравнение 10)

(10)

Отделение солянокислой соли амина от его ацильного производного основано на их различной растворимости. Обычно реакцию ведут в том  растворителе, в котором соль амина  нерастворима. Кроме того, если ацильное производное амина нерастворимо в воде, то солянокислую соль легко удалить промыванием реакционной смеси водой [18]

Ацилирование аминов ангидридами кислот протекает очень  быстро и с хорошими выходами. Эту  реакцию можно осуществить путем  нагревания амина с уксусным ангидридом в течение нескольких минут. Продукт реакции выливают в воду и отсасывают кристаллическое ацильное производное. Кроме того, реакцию можно проводить также в среде бензола. При этом амин растворяют в бензоле и постепенно приливают ангидрид. Реакция экзотермична , поэтому растворитель закипает. [8]

Если ацильное производное  плохо растворимо в бензоле, то после  охлаждения оно выпадает в осадок.[15]

Действие аммиака или  аминов на ацилгалогениды представляет собой общий метод синтеза амидов. Реакция сильно экзотермична и требует тщательного контроля, обычно охлаждением или разбавлением. При использовании аммиака получают незамещенные амиды, из первичных аминов получаются N-замещенные амиды, а из вторичных аминов — N,N-дизамещенные амиды. Аналогично можно ацилировать ариламины. В некоторых случаях для связывания выделяющегося НС1 добавляют водный раствор щелочи. Такая реакция носит название метода Шоттена — Баумана. [9]

Аминогруппы часто защищают превращением в амидные. [1]

Вторичные амины можно  проацилировать в присутствии первичных  аминов превращением в соль и добавлением 18-краун-6. Краун-эфир образует комплекс с первичной аммониевой солью, предотвращая ее ацилнрованне, в то время как вторичные аммониевые соли, которые не так легко входят в полость эфира, остаются свободными и ацнлируются. [15]

При обработке карбоновых кислот аммиаком или аминами получаются соли. Соли, полученные из аммиака, а  также первичных и вторичных  аминов в результате пиролиза дают амиды, но этот метод менее удобен. [18,19]

Хотя взаимодействие кислот с аминами не приводит непосредственно к амидам, можно добиться, чтобы эта реакция шла с хорошим выходом при комнатной или немного более высокой температуре при использовании агентов сочетания. Наиболее важным из них является дициклогексилкарбодиимид, который удобен и широко применяется в синтезе пептидов. Некоторые дикарбоновые кислоты образуют амиды просто при обработке первичными ароматическими аминами. В этих случаях интермедиатом служит циклический ангидрид, который и атакуется амином. Кислоты можно превратить в амиды также нагреванием с амидами других карбоновых кислот, сульфоновых или фосфиновых кислот, например: [20-22] (уравнение 11)

(11)

Ацилирование аминогруппы  в готовых лекарственных препаратах преследует разнообразные цели. Так, например, в антифебрине, являющемся ацетанилидом, ацилирование уменьшает токсичность исходного анилина.Мочевина при ацилировании приобретает резко выраженные снотворные свойства. [13] Наконец, лекарственные свойства сульфаниламидных препаратов (стрептоцид, сульфидин) непосредственно зависят от содержащейся в них ацильной группы, каковой является остаток сульфаниловой кислоты.

 

2 Результаты эксперимента  и их обсуждение

2.1 Получение 9-хлоракридина

 

Перед нами стояла задача получения N-бромацетил-9-аминоакридина. Чтобы осуществить синтез N-бромацетил-9-аминоакридина, необходимо было провести три стадии.