Мультифакториальные болезни или болезни с наследственной предрасположенностью

 

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Балашовский институт (филиал)

 федерального государственного  бюджетного образовательного учреждения 

высшего профессионального образования

«Саратовский государственный университет имени Н.Г.Чернышевского»

Факультет естественно-научного и педагогического образования

Кафедра дошкольной педагогики и психологии

 

 

РЕФЕРАТ

 

 

Тема: Мультифакториальные болезни или болезни с наследственной предрасположенностью

 

 

 

Выполнила: студентка 12 группы

Краснова Марина Сергеевна

 

 

 

 

Балашов 2014

Наряду с болезнями, этиологически строго детерминированными наследственностью (генные и хромосомные) или факторами среды (травмы, ожоги), есть большая и нозологически разнообразная группа болезней, развитие которых определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды. Эту группу болезней называют болезнями с наследственной предрасположенностью. Этиология и патогенез данных болезней сложны, многоступенчаты и во многом еще неясны. Естественно, что они разные для каждой болезни. Однако по поводу общего принципа развития таких болезней существует согласованное мнение. В основе наследственной предрасположенности к болезням лежит широкий генетический балансированный полиморфизм популяций человека по ферментам, структурным и транспортным белкам, антигенам. Индивидуальные комбинации аллелей в организме у человека невероятно многообразны. Они обеспечивают генетическую уникальность каждого человека, которая выражается не только в умственных способностях, физических отличиях, но и в реакциях организма на патогенные факторы окружающей среды.

Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с соответствующим генотипом (сочетание предрасполагающих аллелей) при провоцирующем действии факторов среды. Наследственная предрасположенность к болезни может иметь полигенную или моногенную основу.

Моногенная наследственная предрасположенность определяется одним геном, т.е. связана с патологической мутацией данного гена, но для патологического проявления мутации требуется обязательное действие внешнесредового фактора (как правило, не одного, а нескольких), который обычно точно идентифицируется и по отношению к данной болезни может рассматриваться как специфический.

Полигенная наследственная предрасположенность определяется сочетанием аллелей нескольких генов. Каждый аллель в отдельности скорее нормальный, чем патологический, а к болезням предрасполагает их определенная комбинация. Идентификация этих генов и их аллелей весьма затруднена. Свой патологический потенциал они реализуют вместе с комплексом нескольких внешнесредовых факторов. Это мультифакториальные болезни. Роль генетических и средовых факторов различна не только для данной болезни, но и для каждого больного.

Болезни с наследственной предрасположенностью с определенной долей условности можно разделить на врожденные пороки развития; распространенные психические и нервные болезни; распространенные болезни среднего возраста. Механизмы возникновения болезней с наследственной предрасположенностью, несмотря на их сложность, все больше попадают в сферу генетического анализа в связи с успехами расшифровки генома человека. При этих болезнях наследственные факторы чаще всего имеют значение в патогенезе. Патогенез болезни - сложный и многогранный процесс, поэтому значение наследственных факторов не может определяться однозначно во всех случаях. Часто трудно отделить факторы друг от друга в отношении как интенсивности их участия в патогенезе заболевания, так и времени действия. Понимание этиологии и патогенеза болезней с наследственной предрасположенностью усложняется и тем, что их развитие - это результат взаимодействия наследственных факторов с факторами среды, иногда очень специфическими, а иногда менее специфическими.

Семейное накопление для большинства болезней с наследственной предрасположенностью лучше всего объясняется с позиций аддитивного взаимодействия нескольких генов и факторов среды. К сожалению, такие многофакторные системы еще сложны для генетического анализа. Лишь в последние годы успехи в изучении генома человека и картировании генов позволяют подойти к выявлению эффектов главного гена.

Каждая нозологическая форма болезни с наследственной предрасположенностью - на самом деле генетически гетерогенная группа. Отдельные болезни (например, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка, сахарный диабет) в действительности не одна болезнь, а группа болезней с клинически одинаковым конечным

Таблица 6.1. Примеры болезней с наследственной предрасположенностью

проявлением. В каждой группе есть несколько субтипов, которые обусловлены различными генетическими и негенетическими причинами. Например, в группе ишемической болезни сердца выделено несколько моногенных форм гиперхолестеринемий.

 Количественное сочетание  каждой из этих причин в  развитии заболеваний может быть  различным у разных людей.

Для проявления болезней с наследственной предрасположенностью необходимо конкретное сочетание наследственных и внешних факторов. Чем больше будет выражена наследственная предрасположенность и больше вредных воздействий среды, тем выше для человека вероятность заболеть (и в более раннем возрасте, и в более тяжелой форме). Схематически значение внешних и наследственных факторов в развитии болезней представлено на рис. 6.2. Количественное соотношение каждой из этих причин в развитии заболеваний может быть различным у разных людей.

 

Условно выделили 3 степени наследственной предрасположенности и 3 степени воздействий среды: слабую, умеренную, сильную (см. рис. 6.2).

 

Соотносительное значение наследственности и среды в возникновении болезней с наследственной предрасположенностью.

I, II, III - соответственно слабая, умеренная, сильная степень наследственной  предрасположенности; 1, 2, 3 - вредные  факторы среды разной силы; по  окружности - доля заболевших (в %).

Одна из особенностей рассматриваемых болезней - их повышенная частота в определенных семьях (накопление), которая обусловлена генетической конституцией семьи.

 При слабой наследственной  предрасположенности и небольших  воздействиях среды организм  поддерживает гомеостаз и болезнь  не развивается, но при усилении  воздействия вредных факторов  среды определенный процент людей  уже заболевает. При большей наследственной  предрасположенности одни и те  же факторы среды приводят  к большему числу заболевших.

Болезни с наследственной предрасположенностью отличаются от других форм наследственной патологии (генных и хромосомных болезней) клинической картиной. В отличие от генных болезней, при которых всех членов семьи пробанда можно разделить на больных и здоровых, клиническая картина болезней с наследственной предрасположенностью имеет непрерывные переходы (клинический континуум) в пределах одной и той же нозологической формы.

Болезни с наследственной предрасположенностью имеют различия в проявлении и тяжести течения в зависимости от пола и возраста. Механизмы популяционной распространенности (или эпидемиологии) таких болезней во времени сложны, поскольку в популяциях могут изменяться в ту или иную сторону и генетические характеристики предрасположенности, и факторы среды.

На рис. 6.3 и 6.4 приведены примеры родословных, отягощенных по гипертонической болезни и атопическим (аллергическим) заболеваниям. Анализ семейной патологии позволяет врачу точнее определить прогноз течения заболевания у больных и назначить лечебные и профилактические мероприятия.

Рис. 6.3. Родословная семьи с гипертонической болезнью.

Рис. 6.4. Родословная семьи с атопическими заболеваниями.

Рассмотрим два класса (моно- и полигенные) болезней с наследственной предрасположенностью.

 

Моногенные формы

Генетическая основа моногенно обусловленных форм наследственной предрасположенности - мутации индивидуальных генов. Эта предрасположенность, как правило, наследуется по аутосомно-рецессивному или Х-сцепленному рецессивному типу. Однако сегрегация по признаку болезни в поколениях не соответствует менделевским типам наследования, поскольку носитель на протяжении жизни должен контактировать с проявляющим фактором. Причины сохранения этих форм наследственной патологии в популяциях человека, несмотря на пониженную приспособленность их носителя к тем или иным специфическим факторам среды, до конца не выяснены. Популяционно-генетическое объяснение высоких концентраций таких мутаций заключается в признании сохранения полной генетической приспособленности (число потомков) гетерозиготных носителей к таким факторам среды и даже наличия у них селективного преимущества (большее число потомков) по сравнению с нормальными гомозиготами.

Патологическое действие молчащих генов проявляется под влиянием факторов окружающей среды. К настоящему времени известно более 40 локусов, мутации в которых могут вызывать болезни при дополнительном условии - действии проявляющего фактора, конкретного для каждого гена. Различие концентраций проявляющих внешних факторов (чаще всего это химические вещества в составе пищи, воды, воздуха) приводит к тому, что одна и та же болезнь проявляется по-разному даже в пределах одной семьи (варьирующие пенетрантность и экспрессивность).

Наиболее распространенные болезни с моногенной наследственной предрасположенностью рассмотрены в главе 7.

Полигенные формы

Для доказательства полигенной природы наследственной предрасположенности к болезням применяют 3 основных метода: клиникогенеалогический, близнецовый и популяционно-статистический. При изучении этой группы болезней каждый метод имеет определенные ограничения (по сравнению с методами изучения моногенных форм), которые следует учитывать при проведении исследования. Подчеркнем, что в связи со сложностью генетического анализа болезней с наследственной предрасположенностью для каждого исследования требуется много больше родословных или близнецовых пар, чем обычно используют в клинической генетике моногенных форм. Для решения одной задачи иногда необходимо исследовать несколько сотен и даже тысяч родословных.

Болезни с наследственной предрасположенностью имеют все признаки полигенного наследования.

1. Чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для родственников пробанда и тем больше разница в величине риска между родственниками I и II и между родственниками II и III степени родства.

2. Чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риск заболевания для его родственников.

3. Риск для родственников пробанда будет выше, если имеется другой больной кровный родственник.

4. В случае разницы в частоте болезни по полу риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу.

Клинико-генеалогические доказательства наследственной предрасположенности

Эмпирическое наблюдение за семьями с сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными, психическими, аллергическими заболеваниями давно уже заставляло врачей думать о роли наследственности в возникновении этих болезней. Более строгие доказательства можно получить одним из трех способов применения генеалогического метода.

1. Пробандов разделяют на группы в зависимости от наличия больных в родословной. При этом способе анализа пробандами являются только больные, от которых получены генеалогические сведения в отношении этой же болезни у родственников определенной степени родства. Например, у лиц с гипертонической болезнью (безвыборочно или для определенной формы) собирают сведения о наличии гипертонии у живых или умерших родителей. Затем всех пробандов разделяют на группы: а) имеющих родителей без гипертонической болезни; б) имеющих одного больного родителя; в) имеющих двух больных родителей. В заключение проводится количественное сравнение групп.

При болезнях с более ранним проявлением (например, бронхиальная астма) для разделения пробандов на группы за основу принимают наличие больных братьев и сестер.

2. Частоту больных среди родственников можно сравнивать в группе больных пробандов и в специально подобранной контрольной группе (с учетом пола, возраста, этнической принадлежности, бытовых условий, производственных вредностей и т.д.). Всю работу по сбору клинико-генеалогических данных проводят строго идентично для родственников соответствующей степени родства. Например, из большого числа студентов отбирают две примерно равные по величине группы: больные язвенной болезнью и здоровые. Далее собирают клинико-генеалогические данные о наличии язвенной болезни у родителей, братьев, сестер. Затем сравнивают частоту язвенной болезни у родственников здоровых и больных студентов.

3. Заболеваемость в семьях больных (обобщенно) можно сравнивать с популяционной частотой этой же болезни. Такой подход - фактически комбинация клинико-генеалогического и популяционно-статистического методов. Его широко применяли для изучения наследственной природы шизофрении, аллергии, ревматизма и др.