Клиническая фармакология антикоагулянтов прямого и непрямого действия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ПРЯМОГО  И НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

План реферата

 

Введение

1. Антикоагулянты прямого типа действия

• Общая характеристика
• Низкомолекулярные гепарины
• Препараты
• Показания к применению

2. Антикоагулянты непрямого типа действия

• Общая характеристика
• Препараты
• Показания к применению

Заключение

Список использованной литературы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Кровь – это внутренняя среда организма с многообразными функциями. Кровь является универсальной транспортной средой, с помощью которой в организме происходят перемещение питательных веществ, факторов защиты организма и передача информации между отдельными клетками и органами.

Благодаря крови поддерживается единство внутренней среды организма  в самых различных аспектах. Плазма и форменные элементы крови участвуют  в процессах гемостаза. Термин «гемостаз» охватывает все процессы, направленные на остановку кровотечения из травматически поврежденных сосудов с последующим восстановлением их целостности и проходимости для циркулирующей в сосудах крови. Гемостаз – физиологическая, жизненно необходимая реакция.

В систему гемостаза входят 4 основных компонента.

1. Свертывающая система крови, представленная 13 факторами (коагуляционное звено).
2. Тромбоцитарное звено (тромбоциты или кровяные пластинки).
3. Антикоагуляционная система.
4. Система фибринолиза: плазминоген и его эндогенные активаторы.

Лекарственные средства, влияющие на систему гемостаза, могут предотвращать  образование тромбов, угнетают свертывающую систему крови и тромбоцитарное звено. Они могут способствовать растворению уже образовавшегося тромба, активируя фибринолитическую систему. И наконец, могут применяться при состояниях повышенной кровоточивости,  когда их действие направлено на активацию свертывающей системы крови.

Лекарственные препараты, ингибирующие систему  свертывания крови, называют антикоагулянтами. По механизму действия выделяют антикоагулянты прямого и  непрямого типа действия.

1. АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ

 

Общая характеристика

Антикоагулянты прямого  типа действия (инъекционные антикоагулянты). Это быстродействующие средства, продолжительность их эффекта составляет несколько часов, вводят парентерально. Они эффективны как in vivo, так и in vitro.

Гепарин — природный антикоагулянт, синтезируется в эндотелиальных клетках, депонируется в тучных. Самая сильная органическая кислота в организме. По химической природе — мукополисахарид.

Механизм  действия гепарина. Активность гепарина зависит от находящегося в плазме белка — природного ингибитора сериновых протеиназ — антитромбина III. Антитромбин III, связываясь с активированными свертывающими факторами (в частности, с тромбином IX, XI, XII), образует комплексы, лишенные протеолитической активности. В отсутствие гепарина такие комплексы формируются медленно (в течение 10-30 мин), а в присутствии гепарина для их образования требуется несколько секунд.

Гепарин обладает широким  спектром биологического действия. При  его применении нередко наблюдаются  побочные эффекты. Помимо влияния на свертываемость крови он обладает гиполипидемическим, иммунодепрессивным действием, вызывает гипогликемию, снижение АД, повышает проницаемость капилляров, приводит к тромбоцитопении. Длительное лечение гепарином иногда приводит к остеопорозу с возможными спонтанными переломами ребер и позвонков. В настоящее время на фармакологическом рынке гепарин потеснил еще один природный антикоагулянт — гирудин. Он выделен из слюнных желез медицинской пиявки и впервые изучен в 1950-х гг.

Гирудин представляет собой  небольшой пептид, сходный по структуре  с гормоном роста, состоит из 66 аминокислотных остатков. К особенностям химического  строения гирудина относятся:

1) существование в молекуле нерасщепляемой протеазами пептидной связи лизин-пролин, которая придает ему устойчивость к гидролизу;

2) наличие сильного отрицательного заряда, обусловленного С-концевым фрагментом (последними 16 аминокислотными остатками).

По механизму действия гирудин — прямой ингибитор тромбина. При взаимодействии гирудина с тромбином  образуется высокоспецифический нековалентный комплекс, при этом тромбин инактивируется.

Сравнение антикоагулянтных свойств гирудина и гепарина свидетельствует о важных преимуществах гирудина. Во-первых, действие гирудина не опосредовано каким-либо эндогенным кофактором. Во- вторых, в отличие от гепарина он является слабым иммуногеном. Фармакологически инертен: не влияет на клетки крови, плазменные белки и ферменты. Эффективен при недостаточности антитромбина III, может быть также использован при тромбоцитопатиях.

Производство природного гирудина в промышленных масштабах  сталкивается с трудностями. Начиная  с 1994г. ведутся работы по получению рекомбинантного гирудина и его активных ферментов. В настоящее время в США, Франции, Германии созданы коммерческие препараты рекомбинантного гирудина, предназначенного для лечебных и диагностических целей.

К антикоагулянтам прямого действия относят натрия гидроцитрат. Механизм его противосвертывающего эффекта заключается в связывании ионов кальция (образуется кальция цитрат), необходимых для превращения протромбина в тромбин. Используется натрия гидроцитрат (4-5%) для стабилизации крови при ее консервировании.

 

Низкомолекулярные гепарины (НМГ)

Результаты клинических исследований свидетельствуют об эффективности  применения гепарина при остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, тромбозе глубоких вен нижних конечностей и некоторых других состояниях. Однако невозможность с точностью предсказать выраженность антикоагулянтного эффекта требует регулярного и частого проведения лабораторных исследований для определения времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени. Кроме того, гепарин обладает побочными эффектами, в частности он способен вызывать остеопороз, тромбоцитопению, а также способствует агрегации тромбоцитов. В связи с этим были разработаны низкомолекулярные гепарины (НМГ), выделенные из «нефракционированного» гепарина.

С химической точки зрения гепарин  представляет собой смесь полимеров, состоящих из остатков сахаридов, молекулярная масса которых колеблется в пределах 5000-30 000 Д. Молекулы такого полимера имеют места связывания с антитромбином плазмы крови — определенная пентасахаридная последовательность.

Рис.1. Структурно-функциональная пентасахаридная последовательность гепаринов.

 

При взаимодействии гепарина с антитромбином активность последнего резко возрастает. Это создает предпосылки для подавления каскада реакций свертывания крови, благодаря чему и реализуется антикоагулянтное действие гепарина. Необходимо отметить, что «нефракционированный» гепарин содержит полимеры с различной длиной цепи. Небольшие по размеру молекулы гепаринов усиливают антикоагулянтное действие за счет подавления активности фактора Ха, однако они не способны усиливать эффект антитромбина, направленный на угнетение фактора свертывания крови Па. В то же время гепарины с большей длиной цепи повышают активность антитромбина в отношении фактора Па. Гепарины, которые активируют антитромбин, составляют третью часть таковых, входящих в состав «нефракционированного» гепарина.

Таким образом, с химической точки  зрения НМГ являются гетерогенной смесью сульфатированных гликозаминогликанов. Лекарственные средства на основе НМГ имеют ряд преимуществ по сравнению с «нефракционированным» гепарином. Так, при их использовании можно с большей точностью предсказать дозозависимый антикоагулянтный эффект, они характеризуются повышенной биодоступностью при подкожном введении, более продолжительным периодом полураспада, низкой частотой развития тромбоцитопении, кроме того, нет необходимости регулярно проводить определение времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени.

Рис. 2. Особенности антикоагуляционного действия «нефракционированного» гепарина (НФГ) и его низкомолекулярных производных (НМГ)

 

Таблица 1

Сравнительная характеристика НФГ и НМГ[8]

 

Показатель	НФГ	НМГ
Биологическая активность	30%	90%
Частота введения	4-6 раз в сутки	Максимально-2 раза в сутки
Лабораторный контроль	Обязателен	Не обязателен
Тромбоцитопении	+	-
Период полураспада	50-60 мин	1,5-4,5 часа

 

Все НМГ имеют схожий механизм действия, но различная молекулярная масса обусловливает разную их активность в отношении фактора свертывания Ха и тромбина, а также различное сродство к белкам плазмы крови.

Препараты НМГ различаются  по химической структуре, методам получения, периоду полураспада, специфическому действию, и поэтому они не могут быть взаимозаменяемыми. НМГ получают путем деполимеризации гепарина, выделенного из слизистых оболочек свиньи различными методами. Например, дальтепарин получают методом деполимеризации с использованием азотистой кислоты, эноксапарин — методом бензилирования с последующей щелочной деполимеризацией, для получения тинзапарина используют метод ферментативного расщепления «нефракционированного» гепарина с помощью гепариназы. Применяя различные способы деполимеризации, получают НМГ различной химической структуры с различным количеством мест связывания с антитромбином, а также других функциональных химических групп, которые принимают участие в реакциях противосвертывающей системы крови. В связи с тем что НМГ отличаются по своей химической структуре, соответствующие препараты данного ряда проявляют специфическую активность в отношении фактора свертывания Ха.

Необходимо также отметить, что препараты НМГ обладают различной биодоступностью, поэтому режим дозирования, способ введения и показания к применению каждого из них несколько отличаются. Иными словами, препараты НМГ не являются взаимозаменяемыми, их необходимо применять в соответствии с утвержденными показаниями.

Рис.3. Химическая структура  некоторых низкомолекулярных гепаринов.

 

Таблица 2

Фармакологические и  клинические эффекты

низкомолекулярных гепаринов

Мишень действия НМГ	Тромбин, белки, макрофаги, тромбоциты, остеобласты
Фармакологические свойства	Снижение активности фактора свертывания IIа; повышенная биодоступность; предсказуемый антикоагулянтный эффект; быстрая клубочковая фильтрация; низкая частота выработки антител к НМГ; незначительная активация остеобластов
Особенности применения	НМГ эффективны при подкожном  способе введения; не требуют регулярного  определения времени свертывания  крови или активированного частичного тромбопласти- нового времени; продолжительный период полураспада; терапевтический эффект проявляется при приеме 1 раз в сутки; низкая частота развития тромбоцитопении, вызванной гепарином; низкая частота развития остеопороза.

Наряду с опосредованными  антитромбином эффектами НМГ оказывают несвязанное с антитромбином действие, в частности вызывают выделение тканевого ингибитора тромбопластина, подавляют освобождение фактора фон Виллебранда (секретируется тромбоцитами и эндотелиальными клетками и вызывает агрегацию тромбоцитов), устраняют прокоагулянтную активность лейкоцитов, улучшают эндотелиальную функцию и др.

В настоящее время  в клинической практике с целью  профилактики и лечения  тромбозов  используется около 10 наименований НМГ. Каждый из них имеет свой уникальный спектр антитромботического действия, что определяет профиль клинической эффективности. В таблице 3 представлена сравнительная характеристика зарегистрированных и применяемых в России препаратов данной группы [8].

Таблица 3

Сравнительная характеристика низкомолекулярных гепаринов

Параметры	1-е поколение НМГ		2-е поколение НМГ
	дальтепарин (Фрагмин)	Эноксапарин (Клексан)	надропарин (Фраксипарин)	Бемипарин (Цибор)
Средняя молекулярная масса, дальтон	6000	4500	4300	3600
Период полувыведения, ч	2,3-2,8	4,0-4,4	3,7	5,2-5,4
Соотношение анти-Ха/ анти IIа -факторной активности	2,2/1	3,9/1	3,5/1	8/1