Атипичные нейролептики. Клозапин и Оланзапин

Оглавление

Введение                                                                                                           2

Клозапин                                                                                                        5

Синтез клозапина                                                                                             6

Физико-химические свойства. Липофильность                                          10    

Анализ                                                                                                           10                                        

Биотрансформация                                                                                         15                                           

Побочные эффекты. Хранение                                                                     17                 

Оланзапин                                                                                                     18

Синтез оланзапина                                                                                         19

Физико-химические свойства. Липофильность                                           21  

Анализ                                                                                                              22

Биотрансформация                                                                                      25

Побочные эффекты. Хранение                                                                   26

Сравнение оригинальных препаратов и дженериков                                27

Связь строения с действием                                                                        29

Ситуационная задача                                                                                      30

Заключение                                                                                                      31

Литература                                                                                                       32

Приложение                                                                                                   33

 

 

Введение

В данной работе будет рассмотрена  актуальная в наше время группа атипичных нейролептиков на примере: Клозапина и Оланапина.

Атипичные антипсихотики (атипичные нейролептики) — новый класс препаратов, самое общее отличие которого от классических (типичных) антипсихотиков заключается в более низкой степени сродства к дофаминовым D₂-рецепторам и наличии мультирецепторного профиля связывания (сродства к рецепторам других типов); этим обусловлены их фармакологические свойства, делающие их более «мягкими», в общем случае более легко переносимыми препаратами.

Основная химическая классификация нейролептиков:

Производные фенотиазина:

алифатические: хлорпромазин (аминазин), левомепромазин (тизерцин), промазин (пропазин), алимемазин (тералиджен).

пиперазиновые: трифлуоперазин (трифтазин), перфеназин (этаперазин), тиопроперазин (мажептил), флуфеназин (модитен), метофеназин (френолон), прохлорперазин (метеразин).

пиперидиновые: тиоридазин (сонапакс), перициазин (неулептил), пипотиазин (пипортил).

Ди- и моноциклические производные пиперидина и пиперазина:

бутирофенон-пиперидины (бутирофеноны): галоперидол, трифлуoперидол (триседил), бенперидол, дроперидол, бромперидол, мельперон, пипамперон.

дифенилбутил-пиперидины: пимозид (орап), пенфлюридол (семап), флушпирилен (имап).

другие  пиперидиновые: рисперидон (рисполепт), палиперидон (инвега), сертиндол (сердолект).

пиперазиновые: зипрасидон (зелдокс), арипипразол (абилифай).

Производные тиоксантена:

алифатические: хлорпротиксен.

пиперазиновые: флупентиксол (флюанксол), зуклопентиксол (клопиксол), тиотиксен.

Производные бензамида: сульпирид (эглонил), амисульприд (солиан), левосульприд, тиаприд, сультоприд (топрал).

Пиперазиновые производные дибензодиазепина, тиенобензодиазепина, дибензотиазепина и дибензоксазепина (дибензазепины): клозапин (азалептин), оланзапин (зипрекса), кветиапин (сероквель), локсапин, азенапин.

Производные индола: дикарбин (карбидин), молиндон.

 Общие свойства:

1. Трициклические антидепрессанты поднимают настроение, повышения физической активности, нормализации аппетита и сна, а также уменьшить болезненную озабоченность у 60% -70% пациентов с глубокой депрессией.

2. Как и в других  классов антидепрессантов, терапевтический  эффект трициклических антидепрессантов может занять от двух до шести недель, чтобы появиться. Часто первым симптомом спадать является бессонница ,последующим через несколько дней увеличением активности и улучшение концентрацией и памятью.

В данной работе рассмотрим два препарата: клозапин и оланзапин.

 

Цель курсовой работы:

провести сравнительную  характеристику препаратов группы атипичных нейролептиков Клозапина и Оланзапина.

 

Задачи работы:

1) изучить различия в  методах получения и очистки  препаратов, а так же рассмотреть  основные примеси.

2) обосновать биотрансформацию обеих фармацевтических субстанций.

3) изучит связь строения  с действием препаратов данной  группы.

4) рассмотреть физико- химические свойства субстанций, липофильность  и методы анализа.

5) описать механизмы процессов, происходящих при неправильном хранении этих лекарственных средств.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Клозапин — первый из атипичных антипсихотиков. В связи с высоким риском агранулоцитоза следует применять только при резистентных формах шизофрении при неэффективности либо непереносимости других нейролептиков. Обладает очень сильными противотревожными свойствами.

 

 

МНН: Клозапин (лат. Clozapinum., англ. Clozapicine)

ИЮПАК: 3-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-5Н-бензо-[с][1,5]-бензо-диазепин

СИНОНИМ: 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5H-дибензо-[b,e] [1,4]-диазепин

БРУТТО ФОРМУЛА: C₁₈H₁₉ClN₄ 

МОЛЕКУЛЯРНАЯ МАССА: 326,823 г/моль

 

 

 

Синтез

Сырье: Лепонекс, клозарил.                               

Производственный процесс:

7,4г  2-амино-4-хлорфениламин-2'-карбоновой кислоты (4 "-метил)пиперазин и 35 мл хлор окиси фосфора нагревают в течение 3 ч в присутствии 1,4 мл   N,N- диметиланилин. По концентрации O реакционную смесь в вакууме, насколько это возможно, остаток распределяется между бензолом и аммиак /вода со льдом. Бензол раствор экстрагируют разбавленной уксусной кислоты. Кислотой экстракт осветляли активированным углем и обрабатывают концентрированной аммиачной воды, чтобы осадить щелочное вещество, и растворяли в эфире. Эфирный раствор промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Полученный остаток дает после перекристаллизации из смеси эфира 2,9 г (41% от теоретического выхода) 8-хлор-11-(4метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо [Ь, е] [1,4]- диазепин в виде желтого зерно с температурой плавления 182°С  до 184°С (из смеси ацетон).                                                                     Клозапин,8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо[Ь, е][1,4] диазепин  синтезируют двумя способами. Согласно первому, 4-хлор-2-нитроанилина в присутствие меди опилки ацилируют по о-хлорбензойной кислоты метиловый эфир, образуя соответствующие дифениламином. При взаимодействии этого с N-метил-пиперазина, сложный эфирной группы в полученном полифункционального дифениламин превращается в амид нитрогруппы в результирующем 4-хлор-2-нитро-2'-карбонат-(N'-метил-пиперазино)амида представляет дополнительно уменьшено в аминогруппу водородом в присутствии никеля Ренея. Реагируя полученный продукт с выходом оксихлорид фосфора гетероциклизацией в желаемый дибензодиазепин, клозапин.

 

 

Другой способ синтеза клозапина от 8-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо [Ь,е]1,4-диазепин-11-тион, который алкилируют по атому серы дибензодиазепин кольцо 4-нитробензилхлорид в присутствии трет -бутоксида калия, давая N -метильного производного. Реакции данного соединения с N- метилпиперазина дает желаемый клозапин.

 

Клозапин является нейролептик, который выражает антипсихотическим и седативным действием. Это не вызовет общей депрессии и экстрапирамидные расстройства. Он используется для тяжелых и хронических формах шизофрении, маниакальных состояний, маниакально-депрессивный психоз.

Основные примеси

	А. 8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо [B, E] [1,4]-11-он
	B. 11,11 '- (пиперазин-1 ,4-диил) бис (8-хлор-5H-дибензо [Ь, е] [1,4] -диазепина)
	С. 8-хлор-11-(пиперазин-1-ил)-5Н-дибензо [Ь, е] [1,4] диазепин
	D. 1-[2 -[(2-амино-4хлорфенил) амино]-бензоил]- 4-метилпиперази- ном

 

 

                         Физико-химические свойства. Липофильность

Внешний вид: желтый, кристаллический  порошок.

Растворимость: практически  нерастворимые в воде, легко растворим в метилен хлорид, растворим в этаноле (96 процентов). Он растворяется в разбавленной уксусной кислоты.

Липофильность : в составе молекулы нет заместителей с ярко выраженными гидрофильными свойствами.

Анализ

Подлинность

1)Цветные тесты

Тест	Реактив	Образующийся цвет
Марки	Формальдегид и концентрированная  серная кислота  СОН2+H2SO4	жёлтый
С HNO3	азотная кислота	холодный- красный

 

2) Тонкослойной хроматографии: системы TA- Rf 0,57;системы TB-Rf0,04; температура TC- Rf 0,38; системы TD- Rf 0,04; системы TE- Rf 0,55; системы TF-Rf 0,05; система TL- Rf 0,17; системы TAD- Rf 0,29; системы TAE- Rf 0,42.

3) Газовой хроматографии:GA- клозапин RI 2895, M (NOR-) RI 3105; M(NOR-ацетил-) RI 3490; система GB- клозапин RI 3024, M (NOR-) RI 3092; M (нор-ацетил-) RI 3609; системы GG-RI 3455.

4) Высокоэффективная  жидкостная хроматография:

Система HX-368 RI; система HY-284 RI; системы HZ-RT 3.9min; системы HAX-RT 10.9мин; системы АЙ-RT 5.2мин.

5)Ультрафиолетовый спектр: Водные кислотно-245, 297 нм;

водного раствора щелочи-238, 261,297 нм

          Рис.1  УФ- спектр клозепина в растворах щелочи и кислоты.

6)Инфракрасный спектр  основные пики при волновых  числах 1600, 1560, 758, 1136,1101, 1117 см^-1.

7) Масс-спектр основных ионов на пиках Z 243, 256, 70, 245, 192, 227,258, 326.

 

                   Рис.2 ) Масс-спектр основных ионов клозапина.

                                        Количественное определение

Растворите 0,100 г в 50 мл безводной  уксусной кислоты Р.

Титруют 0,1М хлорной кислоты, определение конечной точки потенциометрически. 1мл 0,1 М хлорной кислоты эквивалентно 16,34 мг  из C₁₈H₁₉ClN₄.

ВЭЖХ: 

Жидкостная хроматография  относится к любой хроматографической процедуре, в которой мобильная фаза жидкая, в отличие от подвижной газовой фазы, как описано в газовой хроматографии.

Пригодна для разделения соединений, которые обладают высокой  полярностью и/или молекулярную массу, демонстрируют термическую  нестабильность к соединениям, которые  имеют склонность к ионизации  в растворе.

Большинство ВЭЖХ разделения фармацевтических соединений проводят на поверхности не прореагировавшего или химически связанного органического вещества стационарных фаз или принудительный фазы хроматографической колонки.

В полярный колонке BPC расположены упаковочные материалы, которые используются для создания нормальной фазы.

Разделение соединений  происходит согласно полярности.

В отличие от NP-ВЭЖХ, стационарные фазы взаимодействия играют незначительную роль в измерение площади пика для целей количественного определения  соединений

 Пик измерений высоты  были использованы для количественного  определения.                                                                                                           Предел количественного обнаружения, 35 мг / л                                        Подвижная фаза: Приготовить подходящую смесь ацетонитрила, фосфатный буфер (рН 7,0, 48: 52).

Детектор: УФ (¼ л 254 нм).

  Анализ сопутствующих веществ

Жидкостная хроматография:                                                                                                  Смесь растворителей: вода R, метанол R2 (20:80 V/V).                                                                          Тест A.                                                                                                                  Растворяют 2,04 г дигидрофосфата калия фосфат R в 1000 мл воды Р ± 0,05 в pH 2.4 разбавленной фосфорной кислоты Р.                                                                                                  Испытание раствора : Растворите 75 мг вещества  в 80 мл метанола, R2 и разбавленной до 100 мл водой R.                                                                                                                                                                  Эталонный раствор (а).                                                                                        Развести 1,0 мл испытуемого раствора в С 10,0 мл смеси растворителей. Развести 1,0 мл этого раствора до 100,0 мл с растворителем смеси.                                                            Контрольный раствор (б).                                                                                    Растворить содержимое флакона клозапин для идентификации пика CRS (содержащие примеси B, C и D) в 1,0 мл смеси растворителей.                                                                            Колонка:  - Размер: L = 0,125 м, Ø = 4,6 мм;                                                                                             Стационарная фаза: концевыми октадецилсилил силикагеля для R хроматографии (5 мкм).                                                                                 Подвижная фаза:- Мобильная фаза: ацетонитрил для хроматографии R, метанол R2, решение (1:01:08 V / V / V);                                                                                                                                                                    - Мобильная фаза: ацетонитрил для хроматографии R, метанол R2, решение (4:04:02 V / V / V);                                                                                         Скорость потока: 1.2мл/мин.                                                                                                                      Обнаружение: спектрофотометре при 257 нм.                                                                                            Введение: 20 мкл.                                                                                                                                          Идентификация примесей: используйте поставляемый хроматограмме клозапин для идентификации пиков и CRS хроматограмме раствора сравнения (б), чтобы определить пики примесей A,B,C,D.                                                                                                                                           Относительно клозапин (удержание время = около 11 мин):                            С = примесей около 0,9;примеси D = около 1,1; примесей = около 1,6;примеси B = около 1,7                                                                               Система пригодности:                                                                                    эталонный раствор (B)                                                                                 Разрешение: не менее 2,5 между пиками С примесью и клозапин                                                                                                                                Хроматограмме раствора ссылка (б) похоже на хроматограмме поставляются с клозапин для Пик идентификации CRS.                                                                                                                                     Ограничения:- Поправочный коэффициент: для расчета содержания, умножьте на площадь пика примеси D на 2,7;                                           Примеси: не больше, чем площадь основного пика в хроматограмме раствора (а)(0,1 процента);                                                                                              Примеси B, D: не более чем в два раза                                                          Площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (0,2 процента);                                                                                                         Примеси C: не более 3 раза больше площади основного пик на хроматограмме  раствр (а) (0,3 процента);                                                                                                                                                                                    Неопределенный примеси: для каждой примеси, не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (0,10 процента);                                                                                          Общее: не более 6 раз больше площади основного пика в хроматограмме раствора(а) (0,6 процента);                                                                   Игнорировать предел: 0,5 раза больше площади основного пика в хроматограмме раствора (а) (0,05 процента).                                                  Тяжелые металлы: не более 20 частей на миллион.                                            1,0 г соответствует примеси C подготовить обращение решения с использованием 2мл стандартный раствор свинца (10 млн. Pb) Р. Убыток от высыхания: не более 0,5 процента, определяется на 1,000 г сушкой в ​​печи при температуре 105 ° С.                                                                            Сульфатной золы : не более 0,1 процента, определяется на 1,0 г.