Краткая история медицинской генетики

     17. Недостаток фосфора  в крови связывают с проявлением  особой формы рахита, не поддающейся  лечению витамином О. В потомстве  от браков 14 мужчин с описанным  заболеванием и здоровых женщин родились 21 дочь и 18 сыновей. Все дочери страдали недостатком фосфора в крови, а все сыновья были здоровы. Какова генетическая обусловленность этого заболевания? В чем отличие наследования этого заболевания от гемофилии?

     19. Нормальные в отношении зрения мужчина и женщина имеют:

     1) сына-дальтоника, у  которого дочь обладает нормальным  зрением; 

     2) дочь с нормальным  зрением имеющую двух сыновей,  один из которых дальтоник; 

     3) дочь с нормальным  зрением, пять сыновей которой здоровы. Каковы вероятные генотипы родителей, детей и внуков?

     20. Мужчина с голубыми  глазами и нормальным зрением,  родители которого имели карие  глаза и нормальное зрение, женится  на здоровой женщине с серыми  глазами. Родители женщины имели  серые глаза и нормальное зрение, а брат был дальтоником с голубыми глазами. В указанном браке родилась девочка с серыми глазами и нормальным зрением и два голубоглазых мальчика, один из которых оказался дальтоником. Составьте родословную и определите генотипы всех членов этой семьи.

 

     21. Какое потомство  может возникнуть в браке между  женщиной — носительницей дальтонизма  и мужчиной с нормальным зрением  при нерасхождении Х-хромосом  у женщины? Каков генетический  пол потомков?

     22. Один из близнецов  страдает гемофилией, а второй (мужского пола) здоров, их отец также здоров. Каков вероятный пол близнеца, страдающего гемофилией? Являются ли эти близнецы однояйцовыми? Поясните.

     23. Женщина с группой  крови А и нормальной свертываемостью  крови выходит замуж за здорового мужчину с группой крови В. От этого брака родились три ребенка: Катя — здоровая, с группой крови А; Витя — здоровый, с группой крови О; Глеб — гемофилик, с группой крови А. Известно, что родители жены были здоровы, мать имела группу крови О, а отец — АВ. У мужчины отец и мать также здоровы, их группу крови А и В, соответственно. Объясните, от кого Глеб унаследовал гемофилию. Определите генотипы всех членов семьи.

     24. Здоровый мужчина  с группой крови АВ женился  на здоровой женщине с группой крови 0, отец которой страдал гемофилией. Какие фенотипы можно ожидать в потомстве этих супругов? С какой относительной частотой?

     25. В семье, где  отец имел гипертрихоз, а мать  — полидактилию, родилась нормальная  в отношении двух признаков  дочь. Какова вероятность того, что следующий ребенок будет без аномалий? Каков пол этого ребенка?

     26. Женщина, страдающая  катарактой (аутосомно-доминантная  форма), с нормальной свертываемостью  крови выходит замуж за гемофилика, имеющего нормальное зрение. У них родился сын - гемофилик. Каков прогноз в отношении здоровья детей в этой семье?

 

Тема 4. Взаимодействие генов

 

     Признаки появляются  в результате взаимодействия  генотипа с окружающей средой. Генотип – это совокупность  генов организма, но не сумма, система генов, находящихся во взаимодействии. Гены взаимодействуют продуктами, которые они кодируют (определяют). Упрощенная схема: ген – и-РНК – белок-фермент – биохимические реакции – признак.

     Различают взаимодействие  аллельных и неаллельных генов.

     Взаимодействие аллельных  генов 

     Известны следующие  взаимодействия между аллельными  генами:

     1) полное доминирование; 

     2) неполное доминирование; 

     3) кодоминирование; 

     4)сверхдоминирование;

     П о л н о е    д о м и н и р о в а н и е – когда один ген полностью подавляет действие другого. Рассмотрим полное доминирование на примере цвета глаз у человека.

 

      карие            голубые 

 

     P-♀ АА    ×    ♂ аа    А-карие глаза 

 

     G- А                  а        а- голубые глаза

 

     F1 - Аа- 100% карие глаза 

 

     Н е п о л н  о е   д о м и н и  р о в а н и е – когда  один ген не полностью подавляет  другой и появляется промежуточный  признак. Неполное доминирование  рассмотрим на примере формы  волос у человека.

 

      Курчав.       Прямые       АА- курчав. волосы

 

     P-♀ АА   ×    ♂ аа            Аа – волнистые

 

     G- А                 а                аа- прямые 

 

     F - Аа- 100% волнистые 

 

     К о д о м и  н и р о в а н и е  – когда в гетерозиготном состоянии  каждый аллель детерминирует  свой признак. Рассмотрим данное  взаимодействие на примере АВ (IV) группы крови человека, где ген IA определяет антиген А, ген IB - антиген В.

     С в е р х д  о м и н и р о в а  н и е – когда доминантный  ген в гетерозиготном состоянии  проявляется сильнее, чем в  гомозиготном. Это взаимодействие  рассмотрим на примере продолжительности жизни у мушки дрозофилы. АА – нормальная продолжительность жизни; Аа- увеличенная продолжительность жизни; аа – летальный исход.

     Взаимодействие неаллельных генов.

     Во многих случаях  на проявление признака могут  влиять две (или более) пары неаллельных генов. Это приводит к отклонению от законов Менделя. Основные формы взаимодействия неаллельных генов: 1) комплементарность; 2) эпистаз; 3) полимерия; 4) плейотропия

     Большинство признаков  человека, возникающих при взаимодействии  неаллельных генов, недостаточно изучено, поэтому взаимодействие неаллельных генов изучалось на растениях и животных.

     Комплементарность —  взаимодействие неаллельных генов,  при котором один доминантный  ген дополняет действие другого  доминантного гена и появляется новый признак, отсутствовавший у родителей. Рассмотрим комплементарность на двух примерах.

     1. Наследование окраски  цветков душистого горошка. 

     При скрещивании двух  сортов душистого горошка с  белыми лепестками цветов, у одного  из которых были доминантные гены АА и рецессивные ЬЬ, у другого - рецессивные аа и доминантные - ВВ, а в F1 все гибриды оказались с красно-фиолетовыми цветками.

 

      бел.                  бел. 

 

     P-♀ ААbb × ♂ ааВВ          А – белый 

 

      G- Аb               аВ                   В- белый

 

     F1 - АаВb – 100% красно  – фиолетовый А+В- красно –  фиолетовый 

 

     При скрещивании F1 между собой: 

 

      кр.-ф               кр.-ф 

 

   F - ♀АаВb ×   ♂ АаВb 

 

          AB Ab aB ab

AB  AABB AABb AaBB AaBb

Ab AABb AAbb AaBb Aabb

aB AaBB AaBb aaBB aaBb

ab AaBb Aabb aaBb aabb

 

     Получили расщепление: 9 растений с красно – фиолетовыми  цветками и 7-белыми (9 : 7).

 

     2. Синтез  инетрферона у человека.

     Для защиты от вирусов  в иммунокомпетентных клетках  человека вырабатывается специфический белок интерферон. Его образование в организме связано с комплементарным взаимодействием двух неаллельных генов, локализованных в разных хромосомах.

     Э п и с т а  з (от греч. epistasis – остановка,  препятствие) – взаимодействие неаллельных генов, при котором ген одной аллельной пары подавляет действие гена другой пары. Подавляющий ген называется эпистатическим (супрессором), а подавляемый - гипостатическим. В случаях, когда ген – подавитель доминантный, имеет место эпистаз.

     Примером доминантного  эпистаза служит наследование  окраски оперения у кур. Куры, имеющие в генотипе доминантный  ген окраски, в присутствии  эпистатического гена оказываются  белыми.

 

      P-♀ IICC × ccii ♂  I- эпистатический ген (ген-подавитель)

G- IC         ic i- рецессивный  ген 

С- гипостатический ген (ген пигментации)

 

F1 - IiCc – 100% белые с- рецессивный  ген

 

     При скрещивании F между собой происходит расщепление.

 

     F - ♀ IiCc × IiCc♂ 

 

          IC Ic iC ic

IC IICC IICc IiCC IiCc

Ic IICc IIcc IiCc Iicc

iC IiCC IiCc iiCC iiCc

ic IiCc Iicc iiCc iicc

 

     Получили: 13 белых кур  и 3 черных (13:3)

 

     В случаях, когда  ген-подавитель рецессивный, имеет  место криптомерия (от греч. kryptos — тайный, скрытый).

     У человека примером криптомерии может служить «бомбейский феномен». В этом случае редкий рецессивный аллель «х» в гомозиготном состоянии (хх) подавляет активность гена 1В (который детерминирует В(Ш) группу крови системы АВ(0), поэтому женщина, получившая от матери аллель 1В, фенотипически имела первую группу крови — 0(I).

     П о л и м е  р и я (от греч. polymeria - многосложность) — когда несколько доминантных  генов определяют один и тот  же признак примерно в одинаковых  количествах. С помощью полимерных  генов наследуются количественные признаки. Чем больше число доминантных полимерных генов, тем сильнее выражен признак. В связи с тем, что полимерные гены влияют на проявление одного признака, они обозначаются одной буквой алфавита с индексом. Примером может служить окраска зерен пшеницы:

 

         Красная                белая

 

     P-♀A1a1A2a2   ×     a1a1a2a2  ♂ 

 

     G - A1A2                 a1a2

 

     F - A1a1A2a2 - интенсивность  окраски в два раза меньше, чем при генотипе A1A1A2A2

     У человека полимерными  генами определяется пигментация кожи. У коренных жителей Африки (негроидной расы) преобладают доминантные аллели, у представителей европеоидной — рецессивные. Мулаты имеют промежуточную пигментацию. От брака двух мулатов могут родиться как более, так и менее пигментированные дети.

     Чем большее число  неаллельных генов влияет на  количественный признак, тем более  плавные переходы этих признаков.

 

     П л е й о т  р о п и я (от греч. pleion - более многочисленный и tropos- направление) — множественное  действие гена (способность одного гена воздействовать на проявление нескольких признаков). Это обусловленyо тем, что генотип представляет собой систему генов, взаимодействующих на уровне продуктов реакций, контролируемых ими. У людей с тонкими длинными «паучьими» пальцами наблюдаются аномалии хрусталика и аневризма аорты (синдром Морфана). Ген, определяющий рыжую окраску волос, одновременно обусловливает более светлую окраску кожи и появление веснушек. Для большинства генов с той или иной степенью плейотропии характерно сильное влияние на один признак и более слабое — на другие.

     В результате анализа  различных форм взаимодействия  генов становится очевидно, что  генотип является сбалансированной  системой взаимодействующих генов,  на которую существенно влияют  факторы внешней среды.

     Влияние генотипической  среды и факторов внешней среды  на проявление признаков

     Признаки проявляются  под влиянием генотипической  среды (сочетание; с другими  генами в организме) и условий  внешней среды. При наличии  гена (или генов), детерминирующего признак, степень выраженности его может иногда изменяться в сторону усиления или ослабления. Это называется экспрессивностью.

     Экспрессивность (от  лат. Ехрrеssio - выражение) -степень  выраженности признака. Так, совокупность  признаков заболевания может проявляться от легких (едва уловимых) до тяжелых: различные форм шизофрении, гипертонии, сахарный диабет и др.

     П е н е т р  а н т н о с т ь (от  лат.penetrans - проникающий достигающий) - это частота фенотинического  проявления гена среди носителей этого гена (организм может быть гетерозиготным или гомозиготным по доминантным и рецессивным генам). Если среди ста человек-носителей гена признак проявился у всех, то это полная 100 % пенетрантность. Пример полной пенетрантности: шизофрения у гомозигот, гипертрихоз (повышенное оволосение).

     Если среди ста  человек-носителей гена признак  проявляется только  некоторых,  то это неполная пенетрантность (частичная); пример: шизофрения гетерозигот  — 20 %, сахарный диабет — 20 %, врожденный вывих бедра -25% ретинобластома (злокачественная опухоль сетчатки) — 60 %. Пенетрантность сахарного диабета зависит от условий среды и продолжительности жизни (чем выше продолжительность жизни, тем выше пенетрантность).

     Полидактилия у гетерозигот  варьирует как в смысле пенетрантности, так в смысле экспрессивности с образованием различной формы конечностей. Пенетрантность может отсутствовать, то есть признак не проявляется: степень выраженности признака может быть различная, количество пальцев на руках и ногах соответственно: 5,5—6,6; 5,6—5,7 и 6,6—6,6.

     Знание пенетрантности  имеет значение в медико-генетическом  консультировании для определения  возможного генотипа «здоровых»  людей, родственники которых имели  наследственные заболевания.

     По мере развития  медицины возможности выявления и раннего лечения наследственных заболеваний увеличиваются. В настоящее время нет фатальной неизбежности некоторых наследственных болезней у человека. Меры, принятые при раннем выявлении наследственных болезней, могут предотвратить их развитие. Например, диетическая коррекция позволяет предупредить развитие тяжелых клинических проявлений при галактоземии, фенилкетонурии и других наследственных болезнях обмена веществ.