Краткая история медицинской генетики

     Практическая работа: решение генетических задач на  наследование признаков, контролируемых неаллельными генами одной пары гомологичных хромосом (сцепленные с генами)

     Целевая установка:  усвоить правила символической  записи генотипов и гамет индивидуумов  с признаками, контролируемыми сцепленными  генами; научиться составлять генотипические схемы сцепленного наследования; изучить закономерности сцепленного наследования и его цитологические основы при решении задач, моделирующих наследование соответствующих признаков; познакомиться с механизмом кроссинговера, приводящего к нарушению сцепления генов.

     Оснащение занятия:  таблицы — наследование сцепленных  признаков, схемы кроссинговеров.

 

     Проведение работы:

     1. Предложите схему  анализирующего скрещивания для  установления возможного сцепления  двух условных доминантных генов — А и С.

     2.Частота кроссинговеров  между локусами условных генов  А и В, находящихся в одной  паре аутосом, составляет 20 % (сантиморганид). В парах аллелей (Аа и Вb) взаимодействие осуществляется  по типу полного доминирования.  Определите вероятность различных фенотипов у потомков, которые могут быть получены в следующем скрещивании: АВ//аb × аb//аb. Составьте схему, демонстрирующую цитологические основы такого скрещивания (образование некроссоверных и кроссоверных гамет как результат мейоза и комбинирование генетического материала мужских и женских гамет при оплодотворении).

     3.У человека локус  доминантного гена R, контролирующего  резус-антиген эритроцитов (признак  Rh+), находится в аутосоме на  расстоянии три сантиморганиды, от него находится локус доминантного (мутантного) гена (Е), обусловливающего эллипсоидную форму эритроцитов (эллиптоцитоз). Соответствующие рецессивные аллели (r и е) контролируют признаки резус-отрицательности и эритроцитов нормальной формы. Составьте генотипические схемы и хромосомные диаграммы, объясняющие наследование указанных признаков в семье, где жена является дигетерозиготной (генотип RЕ // rе), а муж — резус-отрицательным и имеет эритроциты нормальной формы. Определите вероятность (в %) различных генотипов и фенотипов у детей, которые могут появиться в этой семье.

     4. Доминантный ген,  определяющий развитие у человека  синдрома дефекта ногтей и  коленной чашечки, находится в  аутосоме и сцеплен с генным  локусом групп крови системы  АВ0 (расстояние между ними составляет около 10 сантиморганид). Составьте генотипическую схему наследования и определите вероятность (в %) рождения детей с разными фенотипами в семье, где жена имеет группу крови II(А) и страдает дефектом ногтей и коленной чашечки, а муж — здоров и имеет группу крови I (0). Известно, что у отца жены была группа крови I (0) и не наблюдалось указанного заболевания, а ее мать страдала этим заболеванием и имела группу крови IV (АВ).

 

     Вопросы  и задания

     1. У человека группы  крови АВО контролируются  тремя аллелями. В популяции встречается редкий мутантный аллель И независимого гена, который в гомозиготном состоянии подавляет действие аллелей А и В, что приводит к фенотипическому проявлению первой группы крови. Напишите возможные генотипы, выпишите гаметы, используя для обозначения буквы И и Н, для лиц с I, II и III группами крови.

     2. У человека врожденная  глухота может определяться генами  о и е. Для нормального слуха  необходимо наличие в генотипе  обоих доминантных аллелей (ОЕ). Определите генотипы родителей в следующих семьях: а) оба родителя глухие, у них 7 детей, все дети имеют нормальный слух; б) у глухих родителей 4 глухих ребенка.

     3. В браке двух  здоровых родителей родился глухонемой  ребенок-альбинос. Объясните, почему  это могло произойти? Напишите генотипы родителей и ребенка.

     4. Если негритянка (А1А1А2А2) и белый мужчина (а1 a1 а2а2) имеют  детей, то в какой пропорции  можно ожидать появления детей  — полных негров, мулатов и  белых?

     5. Два мулата (А1а1А2а2) имеют детей. Можно ли ожидать среди них полных негров, мулатов, белых? Какую долю составят дети каждого типа?

     6. Чья кожа темнее: А1А1а2а2, А1 а1А2a2 , a1 a 1A2 A2 ?

     7. Можно ли ожидать  от белых родителей детей более  темных, чем они сами?

     8. Катаракта имеет  несколько наследственных форм. Какова вероятность рождения детей с аномалией, если оба родителя больны и дигетерозиготны по обоим типам наследования?

     9. Глаукома взрослых  наследуется рецессивно - аутосомно  и доминантно-аутосомно. Каков  прогноз здоровья детей в семье, где один родитель дигетерозиготен, а другой здоров по обоим генам?

     10. При каком типе  взаимодействия генов фенотип  особей первого поколения единообразен  и будет повторять фенотип  одного из родителей?

 

     11. При каком типе  взаимодействия генов в первом поколении, кроме единообразия, будут наблюдаться новые признаки по фенотипу по сравнению с родителями?

 

Тема 5. Изменчивость     

Изменчивость - это общее свойство живых организмов приобретать новые признаки-различия между особями одного вида. Например: у людей различается цвет глаз, волос, форма носа, ушей, темперамент, интеллект, восприимчивость к различным болезням и т. д.     

Изменчивость бывает:     

1) фенотипическая (модификационная,  ненаследственная);     

2) генотипическая (наследственная): а) комбинативная; б) мутационная.     

Модификационная изменчивость происходит под воздействием факторов внешней среды без изменения структуры генотипа. Если два монозиготных близнеца (с одинаковыми генотипами) будут находиться в разных условиях: один в сельской местности (повышенная физическая нагрузка, продолжительность сна 4—5 ч в сутки, увеличенная продолжительность ультрафиолетового облучения), другой — в городской местности (меньше физическая нагрузка, сон 7—8 ч в сутки, меньшее воздействие ультрафиолетовых лучей), то они будут отличаться друг от друга. У близнеца, проживающего в сельской местности, может быть ниже масса тела, чем у городского, интенсивнее пигментация кожи, более раннее появление морщин.     

Но какие бы благоприятные условия  ни создавали городскому близнецу, он увеличит массу тела только до определенного уровня, так как существует норма реакции на воздействие факторов внешней среды.      

Норма реакции - это норма реагирования на изменяющиеся условия внешней  среды (предел модификационной изменчивости), она контролируется генотипом. Норма реакции может быть широкая и узкая.     

Широкая норма реакции имеет  место в том случае, когда под  влиянием факторов внешней среды  признак (например, масса тела) изменяется в широких пределах.     

Узкая норма  реакции имеет место в том  случае, когда под влиянием факторов внешней среды признак изменяется в узких пределах (например, цвет волос).     

Благодаря модификационной изменчивости организмы адаптируются (приспосабливаются) к изменяющимся условиям внешней среды.     

Фенокопия имеет место в тех  случаях, когда признак под влиянием факторов внешней среды изменяется и копирует признак организма  с другим генотипом. Например: у европеоида (с белой кожей) при продолжительном  воздействии ультрафиолетовых лучей кожа становится пигментированной и копирует цвет кожи монголоида, у которого другой генотип. У ребенка, мать которого во время беременности перенесла коревую, краснуху (вирусное заболевание), может возникнуть помутнение хрусталика, которое будет фе-нокопией генетически детерминированного помутнения хрусталика (рецессивная мутация).      

Комбинативная изменчивость - это изменчивость, при которой комбинирование генов родителей приводит к появлению новых признаков у детей. Она обеспечивается кроссинговером в профазе мейоза, свободным комбинированием хромосом и генов в метафазе мейоза, случайной встречей гамет с различным набором генов при оплодотворении, а также интенсивной миграцией людей. Чаще стали заключаться браки между супругами, родившимися на значительном расстоянии друг от друга, а чем больше расстояние, тем больше вероятность, что их гаметы будут отличаться по набору генов. Увеличивается также число межнациональных браков, которые ведут к встрече гамет с различающимися генами.     

Комбинативная изменчивость дает возможность приспосабливаться к изменяющимся условиям окружающей среды, тем самым способствуя выживанию вида.     

Примером комбинативной изменчивости может служить формирование фенотипов  групп крови системы АВ0: если мать гетерозиготная А(П) группы крови и отец гетерозиготный В(Ш) группы, то у детей могут быть 0(I) и АВ(IV) группы крови, которых не было у родителей.     

Мутационная изменчивость(мутации) это изменение генетического материала. Мутации происходят под влиянием факторов внешней или внутренней среды. Процесс образования мутаций называется мутагенезом, а факторы, вызывающие мутации, —мутагенными. Мутагены могут быть экзомутагенами (факторы внешней среды) и эндомутагенами (продукты метаболизма в организме). Экзомутагены можно разделить на следующие: 1) физические (ионизирующее излучение, ультрафиолетовые лучи, температура и др.); 2) химические (формалин, горчичный газ, колхицин, многие смолы, соли тяжелых металлов, некоторые лекарственные вещества и др.); 3) биологические (вирусы, токсины бактерий и паразитов животного происхождения).     

Классификация мутаций:      

1. По причинам: спонтанные и индуцированные.      

1. Спонтанные — это мутации, которые происходят в природе без видимых причин. Например: ген гемофилии может возникнуть спонтанно (когда при анализе родословной не выявлено больных гемофилией).     

2. Индуцированные — это мутации, происходящие при направленном воздействии мутагенных факторов.     

2. По мутировавшим клеткам: генеративные и соматические.     

1. Генеративные - это мутации, возникающие в половых клетках и передающиеся потомкам при половом размножении.     

2. Соматические — это мутации, происходящие в соматических клетках и проявляющиеся только у самой особи (например, разный цвет глаз).     

3. По изменению генетического материала мутации подразделяют на следующие: генные, хромосомные перестройки, геномные.     

1. Генные мутации — это изменения в пределах одного гена: а) вставка или выпадение нуклеотида; б) замена одного нуклеотида на другой.     

В результате генных мутаций возникает большинство болезней обмена веществ (галактоземия, алкаптонурия, гистидинимия, фенилкетонурия) и другие наследственные болезни Они чаще выявляются биохимическими методами.     

2. Хромосомные перестройки (аберрации) — это мутации, обусловленные изменением структуры хромосом. Они могут быть внутрихромосомными (делеции, дупликации и инверсии) и межхромосомными (транслокации).     

Внутрихромосомные перестройки происходят внутри хромосом     

Если расположение генов в исходной хромосоме представить ABCDEK, тогда:     

а) делеция (нехватка) — выпадение  кусочка хромосомы в средней  части ABEСK или концевого участка  хромосомы АВСDЕ (примером нехватки концевого участка является синдром кошачьего крика - делеция короткого плеча 5-й хромосомы у человека);     

б) дупликация — удвоение участка  хромосомы     

АВСDСDЕК     

в) инверсия — разрыв участка хромосомы, поворот его на 180 градусов и прикрепление к месту отрыва     

ABCKED     

Межхромосомные перестройки происходят между негомологичными хромосомами:      

-транслокации — отрыв участка  одной хромосомы и присоединение  его к другой негомологичной     

ABCDEKLM     

При инверсии и транслокации затрудняется конъюгация (сближение) гомологичных хромосом. Хромосомные аберрации обнаруживаются цитогене-тическими методами. У человека изучена транслоцированная форма болезни Дауна, когда 21-я хромосома присоединяется к 15-й и вместе с ней передается.     

3. Геномное мутации — это мутации, обусловленные изменением числа хромосом: полиплоидия и гетероплоидия (анэуплоидии).      

Полиплоидия — это кратное гаплоидному  увеличение числа хромосом: n -гаплоидное число, 2n - диплоид (норма), 3n - триплоид, 4n -тетраплоид, 5n - пентаплоид и т. д. Полиплоидия у человека представляет собой летальную мутацию. У растений полиплоиды жизнеспособны и об¬ладают повышенной урожайностью (более крупные листья, стебли, корнеплоды, плоды, цветки).      

Гетероплоидия — это не кратное  гаплоидному увеличение или уменьшение числа хромосом: если одна в паре лишняя — это трисомия, если одной хромосомы из пары не хватает - моносомия, а может быть и две-три лишние или в паре нет двух хромосом - нулесомия (летальная мутация). У человека хорошо изучено несколько заболеваний, причиной которых является изменение числа хромосом.     

Трисомия по аутосомам:     

по 21-й хромосоме — синдром  Дауна;     

по 18-й хромосоме — синдром  Эдвардса;     

по 13-й хромосоме — синдром  Патау.      

Трисомия по половым хромосомам:      

XXY — синдром Клайнфельтера (но  может быть XXXY, ХХYY и другие изменения числа хромосом).     

Моносомия по половым хромосомам:     

Х0 — синдром Шерешевского—Тернера.