Папилломавирусная инфекция

К осложнениям аногенитальных бородавок относятся зуд и кровотечения. В редких случаях присоединяется вторичная бактериальная и грибковая инфекции. Крупные скопления бородавок могут служить механическим препятствием, закрывая, например, родовой канал.

1.3 Респираторный рецидивирующий  папилломатоз. HPV-6 и HPV-11 могут вызывать редкое заболевание - ларингеальный папилломатоз (Laryngeal papillomatosis). Представляет собой доброкачественное опухолевидное поражение в виде разрастания папиллом по всему респираторному тракту: от полости носа до периферии легких, чаще поражается гортань. Заражение происходит обычно при родах, хотя не исключен и путь передачи при орально-генитальных контактах. Выделяют две формы респираторного рецидивирующего папилломатоза: юношеский, с началом заболевания либо в младенческом возрасте, либо в возрасте 11-12 лет, и взрослый респираторный паппилломатоз, возникающий в возрасте 30-40 лет и старше 60 лет. Чаще встречается у детей в возрасте до 5 лет и младенцев. Новорождённым детям ВПЧ передаётся в родах от инфицированной матери; респираторный рецидивирующий папилломатоз у взрослых считают результатом полового пути передачи. Основные симптомы - осиплость голоса и затруднение глотания. Это заболевание часто рецидивирует и может привести к малигнизации слизистой гортани, но в чрезвычайно редких случаях.

2. Вторую группу составляют заболевания, вызываемые онкогенными ВПЧ из группы высокого онкогенного риска.

Более десяти типов ВПЧ, включая типы 16,18,31 и 45, относят к вирусам высокого онкогенного риска, так как папилломатозная инфекция, вызываемая ими, может привести к развитию рака шейки матки, ануса, вульвы, пениса, орофарингеальной карциномы, рака кожи шеи и головы. Например, бовеноидный папуллез и плоскоклеточная интраэпителиальная неоплазия шейки матки, развитие которых наблюдается вследствие заражения ВПЧ из группы высокого онкогенного риска, под влиянием различных факторов могут перерасти в злокачественную опухоль.

• Бовеноидный папулез (Bowenoid papulosis). Проявляется куполообразными, плоскими папулами и пятнами с гладкой, бархатистой поверхностью, цвет элементов в местах поражения слизистой коричневатый или оранжево-красный, серовато-белый, а поражения на коже имеют цвет от пепельно-серого до коричневато-черного. Бовеноидный папулез развивается у мужчин, имеющих множество половых партнеров, что свидетельствует о половом пути заражения. Течение обычно доброкачественное, часто происходит самоизлечение, тенденция к инвазивному росту отмечается редко.
• Дисплазия (неоплазия) шейки матки

а) Легкая дисплазия шейки матки, или цервикальная интраэпителиальная неоплазия I класса (ЦИН I) и ВПЧ-индуцированные морфологические изменения (койлоцитотическая атипия) наиболее частая форма, которая не проявляется клинически (выявляется только при кольпоскопии и (или) гистологическом исследовании). Часто сочетается с экзофитными и эндофитными кондиломами ВПЧ типов 6 и 11.

б) Умеренная дисплазия шейки матки, или ЦИН II, выявляется при кольпоскопии и цитологическом исследовании. Часто сочетается с экзофитными и эндофитными кондиломами.

в) Выраженная дисплазия и интраэпителиальный рак in situ - ЦИН III, также выявляется при кольпоскопическом и цитологическом исследовании. Часто встречаются участки лейкоплакии и плоские (эндофитные) кондиломы.

• Рак шейки матки

Рак шейки матки (плоскоклеточная карцинома, Cervical cancer) в отсутствии вируса не развивается. Выявляется при кольпоскопическом, цитологическом и гистологическом исследовании. В 70% случаев возникает после заражения HPV-16 и HPV-18.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ПАПИЛЛОМАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ И РАК ШЕЙКИ МАТКИ

 

У большинства зараженных ВПЧ из группы высокого онкогенного риска инфекция протекает бессимптомно в транзиторной форме; ВПЧ-индуцированные изменения эпителия носят переходный характер; 70% случаев разрешается в течение 1 года и около 90% случаев - в течение 2-х лет благодаря формированию вирус-специфического клеточного и гуморального иммунного ответа. Установлено, что иммунная система большинства зараженных ВПЧ элиминирует вирус из организма с помощью вирус-специфических цитотоксических лимфоцитов, реакции иммунного лизиса и вирус-нейтрализующих антител, которые препятствуют распространению вируса, блокируя его рецепторы для проникновения внутрь клетки. Однако в ряде случаев вирус не удаляется, а длительно сохраняется в эпителиальной ткани. В таком случае может произойти трансформация нормального эпителия в раковую опухоль. Этот процесс обычно происходит на фоне длительного носительства ВПЧ из группы высокого онкогенного риска. Так, рак шейки матки в большинстве случаев развивается через 10-15 лет после персистентной стадии заболевания. Средний возраст больных карциномой in situ - 29 лет, т.е. проходит примерно 10 лет от момента первичного инфицирования до появления выраженной дисплазии. Легкая дисплазия может исчезнуть самопроизвольно. Инвазивный рак, в среднем, регистрируется в возрасте 49 лет.

Важно отметить, что ВПЧ проявляет неодинаковую тропность к плоскому эпителию слизистых оболочек женского полового тракта: вульвы, влагалища, шейки матки. Частота развития цервикальной внутриэпителиальной неоплазии (ЦИН) в десять раз превышает частоту развития аналогичной патологии во влагалище или вульве. Цервикальная карцинома развивается на 10 лет раньше, чем карцинома влагалища. Это связано с тем, что эпителиальная зона трансформации шейки матки имеет специфический риск канцерогенности при ВПЧ-инфекции.

Патогенез рака шейки матки отличает длительность и стадийность развития патологии (схема 1 и рис.4).

 

Схема 1. Патогенез ВПЧ-индуцированного рака шейки матки.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 4. Гистологическая и цитологическая оценка стадий развития рака шейки матки при ВПЧ-инфекции (пояснения в тексте).

 

На первых этапах развивается первичная инфекция пролиферирующих клеток базального слоя многослойного плоского эпителия. Если клетки заражаются онкогенными ВПЧ из группы высокого онкогенного риска, и присутствуют нарушения в работе иммунной системы, а также некоторые ко-факторы, организм не справляется с размножающимся вирусом.  Развивается персистентная инфекция, которая приводит к неопластической трансформации эпителия. Наиболее частое проявление потенциально прогрессирующего состояния, при котором может произойти трансформация инфицированного, но еще нормального эпителия, при котором иммунная система еще контролирует инфекционный процесс - это ЦИН I.

На следующем этапе, в зависимости от индивидуальных особенностей организма-хозяина, в течение 2-3 лет развивается ЦИН П/ЦИН III. Это означает, что благодаря активности онкогенных вирусных белков Е6 и Е7 аннулируется контроль над клеточным циклом и механизмами апоптоза, что, в свою очередь, является сигналом перехода вирусной инфекции в процесс малигнизации. Затем следуют генетические изменения клетки, необратимые нарушения в регуляции клеточного цикла деления, что и приводит к перерождению ЦИН П/Ш в злокачественную раковую опухоль.

 

Молекулярные механизмы канцерогенеза

 

Молекулярные механизмы онкогенной трансформации клеток при ВПЧ-инфекции связаны с активностью онкогенных генов е6 и е7, кодирующих онкогенные белки Е6 и Е7. Воздействие белков Е6 и Е7 приводит к потере клеткой восприимчивости к сигналам запрограммированной гибели – апоптозу и остановке клеточного деления. Оба белка способны самостоятельно вызывать иммортализацию различных типов клеток; но одновременное их воздействие значительно увеличивает эффект воздействия. У вирусов из группы высокого онкогенного риска эти белки транслируются совместно с одной полицистронной мРНК.

Механизм действия белка Е6 связывают с разрушением клеточного белка р53 (рис.5).

 

Рис.5. Механизм действия онкогенного белка Е6 ВПЧ (пояснения в тексте).

 

Белок р53 иногда называют белком, "опекающим геном". Это фактор транскрипции, который обеспечивает в клетке экспрессию многих генов, включая гены семейства ВАХ (регулируют процессы апоптоза), гена р21 (отвечает за остановку клеточного цикла в фазе G1) и р53-зависимые гены семейства PIG (продукты экспрессии генов участвуют в процессе     апоптоза).  Белок р53  инициирует  синтез  белка р21, являющегося ингибитором комплекса CDK-циклин (от англ. cyclin-dependent kinases, CDK- циклин-зависимые киназы, участвуют в смене фаз клеточного цикла), что приводит к остановке клеточного цикла. Так клетка, в которой повреждена ДНК, не вступает в S-фазу. Белки Е6 HPV-16 и HPV-18 в комплексе Е6/Е6АР связывают р53 с образованием комплекса р53-Е6/Е6АР, который подвергается протеолизу, что сопровождается деградацией белка р53. Белок р53 теряет активность, и клетка становится неспособной запустить процессы апоптоза - механизма, с помощью которого организм освобождается от клеток с поврежденной ДНК. Разрушение белка р53 приводит также к тому, что клетка утрачивает контроль над процессом деления.

Механизм действия онкогенного белка Е7 схематично представлен на рис. 6.

 

Рис. 6. Механизм действия онкогенного белка Е7 ВПЧ (пояснение в тексте).

 

Продукт гена е7 - это небольшой мультифункциональный онкопротеин Е7, имеющий структурное сходство с онкопротеинами других ДНК-содержащих онкогенных вирусов. Белок Е7 способен смещать клеточный цикл из фазы G1 в фазу S. Это происходит тогда, когда Е7 разрушает комплекс между белком pRb и клеточным фактором транскрипции E2F путем связывания туморсупрессирующего белка семейства pRb. Свободный фактор транскрипции E2F инициирует экспрессию генов, вовлеченных в регуляцию клеточного цикла, перехода фаз G1 → S. Белок Е7 инактивирует ингибиторы циклин-зависимой киназы p27kip1 и р21cip1, что приводит к нестабильности генома и, как следствие, хромосомным аберрациям и анеуплоидии.

 

Роль ко-факторов в развитии рака шейки матки

 

Остается до конца невыясненным, почему наблюдается диаметрально противоположный исход ВПЧ-инфекции у разных индивидуумов. Очевидно, что кроме высокоонкогенных свойств вируса, решающее значение принадлежит индивидуальной восприимчивости и другим факторам.

Как показывают исследования, для развития рака шейки матки необходимо определенное сочетание ко-факторов, способствующее развитию заболевания. К ним относят:

• Определенные свойства возбудителя - онкогенный генотип; одновременное заражение несколькими типами ВПЧ из группы высокого онкогенного риска; ко-инфекция ВПЧ из группы высокого и низкого онкогенного риска; вирусная нагрузка в ходе инфекционного процесса; интеграционная форма персистенции вируса.

• Эндогенные - гормональный фон, состояние неспецифической резистентности, сила специфического иммунного ответа, генетические факторы.
• Экзогенные - прием гормональных противозачаточных средств, курение табака, сопутствующие инфекции мочеполовой системы, диета.

Анализ 10 000 случаев рака шейки матки выявил, что в 90% случаев рак связан с присутствием ВПЧ определенных генотипов. Это HPV-16, HPV-18, HPV-45, HPV-31, HPV-33, HPV-52, HPV-58 и HPV-35. Отмечено, что 16 тип наиболее часто встречается в ткани плоско-клеточного рака шейки матки, а 18 тип - в ткани железистого рака - аденокарциномы. Установлено, что при высоком содержании ДНК ВПЧ в шеечном канале матки риск опухоли или неоплазии более высок и наоборот.

Не вызывает сомнений влияние состояния иммунной системы и силы специфического иммунного ответа на онкогенез ВПЧ. Механизм такого воздействия сложен. Статистически значимыми ко-факторами онкогенной трансформации пораженного эпителия являются высокий уровень провоспалительных цитокинов и кортикостероидов, низкий титр антител к вирусному белку Е2 класса IgA, низкий титр (или отсутствие) антител к вирусному белку L1 класса IgG.

Данные многочисленных исследований указывают на влияние генетических факторов в развитии рака при папилломавирусной инфекции. К наиболее значимым среди них в настоящее время относят полиморфизм HLA-системы и ряда генов, в том числе:

• рецептора ретиноидной кислоты (ген гага);
• белка Р53 (ген tp53);
• иммунорегулирующего цитокина интерлейкина -10 (ген il-10);
• фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (ген mthfr). Редкая мутации в генах tmc6 и tmc8 (локализованы в 17 хромосоме) приводит к 100% малигнизации папилломавирусной инфекции в раннем детстве и возникновению рака у 50% инфицированных взрослых. Определенное значение приписывают также полиморфизму гена cdknla, кодирующего белок WAE1 (ингибитор циклин-зависимой киназы G1).

Длительное употребление (10 лет и более) гормональных противозачаточных препаратов в два раза увеличивает риск развития инвазивного рака шейки матки. Предполагается, что это связано с возможным участием эстрогенов и прогестеронов в регулировании экспрессии генов ВПЧ.

Специфическая роль различных возбудителей ИППП в патогенезе цервикального рака установлена на основании эпидемиологических наблюдений. Ко-факторами инвазивного рака шейки матки признаны вирус простого герпеса 2 типа, C.trachomatis и ВИЧ. В случае с ВПГ-2 и C.trachomatis возможным механизмом считается наличие хронического воспаления и образование свободных радикалов, что приводит к нестабильности клеточного генома. При ВИЧ-инфекции выявлена прямая зависимость между частотой развития инвазивного рака и количеством CD4+ - лимфоцитов. Эти данные напрямую указывают на взаимосвязь между патогенезом рака при папилломавирусной инфекции и функциональной состоятельностью клеточного звена адаптивной иммунореактивности.

По данным эпидемиологических наблюдений прослеживается взаимосвязь между развитием рака шейки матки и употреблением некоторых продуктов питания. Возможная протективная роль приписывается рациону питания с преобладанием фруктов и овощей, содержащих большое количество витамина С и Е, β- и α-каротинов, ликопина. Напротив, повышенная концентрация гомоцистеина в крови после употребления пищи, богатой белками, способствует развитию цервикальной неоплазии. Однако не все исследователи разделяют эту точку зрения. Доказательная база ассоциации диеты со злокачественной трансформацией эпителия, зараженного ВПЧ, на текущий момент признана недостаточной.