Папилломавирусная инфекция

ПРОФИЛАКТИКА РАКА ШЕЙКИ МАТКИ: СКРИНИНГ

Широкое внедрение скрининговых программ во многих развитых странах создало возможности для своевременного выявления доброкачественных поражений и предопухолевых состояний шейки матки (ШМ), определения этиологических факторов последних и проведения адекватного лечения. Результаты скринингового обследования женщин с 18-20-летнего возраста позволяют сформировать группы риска и, наблюдая за ними, определять больных, в отношении которых необходимо проведение профилактических мероприятий. Выделение групп риска, несомненно, содействует расширению мероприятий по ранней диагностике РШМ.

Отмечается значительная вариабельность показателей заболеваемости и смертности от РШМ не только в различных странах мира, но и в разных областях одной и той же страны. Это может быть связано со многими обстоятельствами: социально-экономическими условиями, национальными традициями, образовательным уровнем населения, степенью развития системы здравоохранения, уровнем проведения программ скрининга и др.

В России в настоящее время ежегодная заболеваемость РШМ составляет 15,4 на 100 тысяч женщин. В 1999 г. по показателям заболеваемости и смертности РШМ находился на шестом месте среди злокачественных заболеваний у женщин; его удельный вес составлял соответственно 5,4 и 4,8%. В 2007 г. было зарегистрировано 12 600 новых случаев РШМ (стандартизированный показатель на 100 тысяч женщин составил 11,2) и от него умерли 6454 женщины. Приведенные данные демонстрируют достаточно высокую смертность от РШМ [2].

Вышеизложенные факты с большой убедительностью свидетельствуют о первостепенном значении ранней диагностики и своевременного лечения патологических состояний шейки матки. Важно также широкое внедрение вакцинации против вируса папилломы человека, роль которого доказана в генезе предраковых и раковых состояний шейки матки, вульвы и влагалища.

Инфицированность ВПЧ считается причиной развития РШМ в 97% случаев. Канцерогенез развивается в несколько этапов: инфицирование несколькими онкогенными типами ВПЧ, длительная персистенция вируса, высокая вирусная нагрузка, интеграция вирусной ДНК в клеточный геном хозяина. Важную роль в реализации патологического эффекта на ШМ имеют как эндогенные, так и экзогенные факторы. Как известно, ШМ относится к числу так называемых барьерных органов, наиболее часто подверженных внешнему влиянию.

Факторы риска

Проведенные эпидемиологические исследования позволили предположить, что факторами риска развития предрака и РШМ являются раннее (в 14-18 лет) начало половой жизни, ранняя (до 18 лет) первая беременность, два и более спонтанных аборта, раннее менархе, курение. Известно, что курение повышает риск развития папилломавирусной инфекции, способствуя накоплению канцерогенных продуктов курения. Никотин и другие компоненты дыма (3-4-бензопирен, антрацен) были найдены в цервикальной слизи активных и пассивных курильщиц.

Наблюдается определенная связь между РШМ и частой сменой половых партнеров. Больные РШМ и с предопухолевыми состояниями чаще характеризуются низким социально-экономическим статусом, имеют в анамнезе заболевания, передающиеся половым путем. В ряде эпидемиологических и клинико-статистических исследований показано, что РШМ сравнительно редко поражает мусульманок и евреек, мужья которых подверглись циркумизации.

Имеются исследования, содержащие вывод о том, что гиперэстрогения содействует развитию РШМ, а прогестины блокируют фазу инициации опухоли. Вопрос о действии гормональных противозачаточных средств как стимуляторов развития дисплазии ШМ остается дискутабельным, хотя существуют исследования, свидетельствующие о возрастании риска заболевания при длительном приеме высокодозированных синтетических прогестинов. В работе L A. Brinton показано, что риск развития аденокарциномы ШМ при применении оральных контрацептивов повышается почти в 2 раза. По данным VI Всемирного конгресса по гинекологической эндокринологии (Швейцария, 1988), у женщин в возрасте 45-54 лет, ранее применявших оральные контрацептивы, повышена частота премалигнизационного поражения ШМ, что может быть связано с более тщательным скринингом или с отсутствием применения барьерных методов контрацепции у таких женщин.

Фактор наследственности при РШМ особой роли не играет. Среди эндогенных модифицирующих факторов в генезе малигнизации эпителия ШМ немаловажную роль играет состояние иммунной системы, в частности клеточно-опосредованного иммунитета. Исследованиями последних десятилетий установлено, что иммунодефицит является обязательным компонентом любой вирусной инфекции.

Скрининг

РШМ является одной из немногих нозологических форм злокачественных новообразований, которые удовлетворяют всем требованиям для проведения скрининга. Это заболевание имеет надежно распознаваемую преклиническую фазу и длительный период развития, по отношению к нему существуют возможности для дальнейшей верификации диагноза и методы эффективного лечения, а также надежный скрининг — цитологическое исследование слизистой ШМ.

Цервикальный скрининг – это обследование всех женщин группы риска с целью выявления и своевременного лечения предраковых изменений ШМ. Он эффективен только тогда, когда разработана система наблюдения и лечения для предотвращения развития РШМ. Скрининговый тест должен быть простым, неинвазивным, чувствительным и специфичным, безопасным, недорогим и доступным. Выбор теста зависит от организации системы здравоохранения и ее финансовых возможностей, подготовки медработников, наличия лабораторий и транспорта, доступности, стоимости метода. Скрининг на РШМ включает цитологическое исследование мазков с поверхности влагалищной части ШМ и цервикального канала. При начальных формах рака достоверность этого метода, по данным разных авторов, составляет 60-80%. Достоинствами цитологического метода являются безболезненность и безопасность получения материала, возможность исследования патологического процесса в динамике, диагностика рака на начальной стадии. Недостатком считается невозможность диагностирования инфильтративного ракового поражения. Цитологический метод должен быть не только чувствительным, но и высокоспецифичным, поскольку женщина с положительными данными цитологического исследования переходит из разряда здоровых в группу больных. В странах Европы для ранней диагностики РШМ используется цитологическое исследование мазков по Папаниколау (Рар-тест). Впервые цитологический скрининг на РШМ стал проводиться в канадской провинции Британская Колумбия в 1949 г. Затем программы скрининга начали осуществляться в других странах: в 50-х годах — в США и в Китае; с начала 60-х годов— в Японии, Финляндии, Швеции, Исландии; с начала 70-х годов — в Германии, Бразилии и других странах. В России скринингом на РШМ было охвачено более 50 млн. женщин и показатель заболеваемости снизился с 12,7 на 100 тысяч населения в 1980 г. до 10,4 (в некоторых областях – до 5,8) на 100 тысяч населения в 1985 г.

Следует отметить, что эффект цитологического скрининга проявляется не сразу, а через 15-20 лет; чем дольше осуществляется цитологический скрининг, тем выше его эффективность. Это подтверждается опытом проведения всех скрининговых программ и связано с биологическими особенностями развития РШМ. Дисплазия эпителия ШМ может перейти в преинвазивный рак в среднем через 5-8 лет, микроинвазивный рак может развиться еще через 7-10 лет, а клинический рак – через 10-15 лет; поэтому для проявления эффекта скрининга необходимо определенное время. Встречаются и опухоли с очень быстрым развитием, которое происходит менее чем за год; удельный вес таких опухолей не достигает 10%. Быстротекущие опухоли могут «ускользать» от скрининга. Известно также, что не все случаи дисплазии и внутриэпителиального рака переходят в инвазивный РШМ.

Успех скрининга на РШМ во многом зависит от правильной организации обследования и контроля за его проведением. Центр, ответственный за организацию скрининга, контролирующий периодичность его проведения, охват женского населения и наблюдение выявленных больных, обобщающий и анализирующий результаты скрининга, в нашей стране отсутствует. Служба медицинской статистики к скринингу не подключена.

Вызывает сомнение целесообразность проведения ежегодного скрининга всех женщин. Этот вопрос обсуждается с учетом того, что в разных странах приняты различные межскрининговые интервалы. Так, в Финляндии скрининг проводится с 5-летним интервалом, в Швеции – каждые 4 года, в Исландии и Китае — каждые 2-3 года; в США и Дании также применяется 3-летний межскрининговый интервал, в Германии — 2-летний.

Вопрос о периодичности цитологического скрининга на РШМ должен решаться в связи с рациональным размещением и наиболее эффективным использованием имеющихся ограниченных ресурсов. По расчетам специалистов, эффективность скрининга на РШМ при интервалах между обследованиями в 1 и 2 года примерно одинакова. Если же заменить скрининг периодичностью 1 раз в 3 года на ежегодный скрининг той же популяции женщин, то объем работы возрастет в 3 раза, а эффективность профилактики РШМ повысится лишь на 2%. Поэтому рост эффективности скрининга может быть достигнут не за счет увеличения его частоты, а посредством активного привлечения женщин, не проходивших обследование.

Сторонники ежегодных скринингов обосновывают свою позицию низкой чувствительностью цитологических исследований в некоторых лабораториях, большим количеством ложноотрицательных ответов. Однако более рациональными, чем необоснованная трата ресурсов и времени на повторные скрининги, представляются повышение квалификации, наращивание опыта врачей и лаборантов-цитологов. Для уменьшения ложноотрицательных цитологических исследований во многих странах рекомендуют проводить скрининг у женщин 2 года подряд и при отрицательных цитологических данных увеличивать интервал между скринингами до 3-5 лет. Так, если чувствительность цитологического исследования составляет 80%, а 20% случаев начального РШМ пропускаются, то при втором скрининге, произведенном через год, останутся невыявленными только 4% случаев начального рака.

ВОЗ рекомендует в странах с ограниченными ресурсами организовывать хотя бы одноразовый скрининг всех женщин 35-40 лет, а при наличии больших возможностей осуществлять обследование всех женщин 35-55 лет с интервалом в 10 или 5 лет. Идеальным считается скрининг женщин 25-60 лет сначала на протяжении 2 лет подряд, при отрицательных результатах – каждые 3 года.

Эффективность скрининга на РШМ, безусловно, зависит от чувствительности цитологического исследования, которая, по данным разных авторов, составляет от 66 до 83%. В 70-90% случаев причиной ложноотрицательных цитологических ответов является плохой забор материала для цитологического исследования и лишь в 10-30% случаев – ошибочная интерпретация цитологических данных. Если ложноположительные результаты, как правило, нивелируются проводимой кольпоскопией и прицельной биопсией, то высокая настороженность врачей в отношении рака заставляет их искать способы предотвращения ложноотрицательных результатов. Чаще всего неинформативный материал получают при взятии мазков из цервикального канала: отсутствие в мазках клеток эндоцервикального эпителия отмечается в 8-18% исследований. Вследствие этого именно случаи железистого рака и железисто-плоскоклеточного РШМ наиболее часто пропускаются при скрининге.

В течение последних 25 лет стратегия скрининга на РШМ не менялась. Отсутствие программы скрининга с разработкой всех организационных вопросов и контроля за ее выполнением, по-видимому, является одной из основных причин недостаточной эффективности скрининга.

Таким образом, учитывая, что в России цитологический скрининг носит оппортунистический характер, а охват им женского населения составляет не более 30%, для оптимизации профилактических мероприятий следует обратить внимание на:

• разработку единой для страны скрининговой программы;
• подготовку цитологов, кольпоскопистов и других специалистов в соответствии с международными стандартами по единой для страны программе;
• изучение и внедрение новых технологий диагностики.

В настоящее время все большее распространение получает новая технология приготовления цитопрепаратов, известная как жидкостная цитология. Она основывается на размещении материала не на стекле, а в транспортной жидкости, и имеет более высокую чувствительность, чем традиционный мазок.

Исследование мазков по Папаниколау, полученных традиционным методом сбора материала, показывает, что не все, а только от 6,5 до 18% взятых клеток наносятся на мазок. Кроме того, вследствие плохого нанесения многие из этих клеток трудно или невозможно анализировать. Не вызывает сомнения, что традиционный метод анализа цитологического мазка имеет высокую диагностическую значимость. Тем не менее существует мнение, что его применение дает от 6 до 55% ложноотрицательных результатов. По данным обзора М. Т. Fahey, чувствительность традиционного метода составляет 55-65%, а специфичность — 65-70%. В работах многих авторов отмечаются преимущества жидкостного метода в определении патологии ШМ легкой и тяжелой степени, чувствительность которого составляет 71,4-95%, специфичность— 58-76,2%. Кроме того, в литературе представлены данные о сокращении на 54% мазков, непригодных для исследования. Не исключено, что оно связано с улучшением сохранности клеток и их репрезентативностью, которые и обеспечивают более точную интерпретацию цитологической картины. Это объясняет и данные, полученные D. Schledermann (2004), согласно которым частота обнаружения клеток с пограничными изменениями ядра при использовании жидкостного метода может быть на 41% ниже таковой при применении традиционного метода с соответствующим улучшением диагностики неопластических поражений при последующем врачебном наблюдении.

Одна из потенциальных трудностей — дифференциальная диагностика между группами клеток аденокарциномы и клетками, похожими на них из-за измененной структуры. G.R.Johnson и Н. L. RahemtuLla в небольшом исследовании (1999) сравнивали цитологические особенности аденокарциномы in situ в мазках по методу ThinPrep на основе жидкостной цитологии и аденокарциномы при взятии материала традиционным методом. В мазках ThinPrep авторы обнаружили все характерные особенности клеток, присущие им при взятии материала традиционным методом, а также отметили улучшение визуализации деталей ядра, неровности очертания ядерных мембран и наличия ядрышек, которые позволяют с большой вероятностью отличить аденокарциному от иной, сходной с ней, патологии.

Таким образом, мазки, приготовленные с помощью жидкостного и традиционного методов, сопоставимы, однако их различия более существенны, чем сходство. Не вызывает сомнения, что жидкостный метод имеет значительные преимущества перед традиционным. В последние годы получены новые данные о роли ВПЧ в генезе РШМ. Поэтому предлагаются новые технологии скрининга: клинико-визуальный метод с пробами, ВПЧ-тест, биомаркеры. 

Применение теста на вирус папилломы человека в скрининге на рак шейки матки

Установление этиологической роли ВПЧ в развитии РШМ привело к тому, что диагностика ПВИ наряду с цитологическими исследованиями стала рассматриваться как важнейший элемент скрининга и профилактики РШМ. В ходе многочисленных эпидемиологических исследований и анализа естественного течения ПВИ было доказано, что:

• ВПЧ онкогенных типов обнаруживаются более чем в 99% случаев РШМ;
• персистенция ПВИ – необходимое условие развития цервикального рака;
• тест на ВПЧ обладает гораздо большей чувствительностью в отношении идентификации ЦИН, чем цитологическое исследование.

На основании данных, полученных во многих крупных международных исследованиях, были сформулированы рекомендации по применению теста на ВПЧ в указанных ниже случаях:

• в первичном скрининге в сочетании с цитологическими исследованиями или в качестве самостоятельного теста;
• при ведении пациенток, у которых при цитологическом исследовании выявлены атипические клетки плоского эпителия неопределенной значимости (atypical sguamous cells of undetermined significance – ASC-US);
• для мониторинга терапии поражений высокой степени (ЦИН II/III) и рака.

Обзор последних скрининговых исследований, проведенных с целью оценки диагностических характеристик цитологического исследования и тестирования на ВПЧ, показал, что чувствительность теста на ДНК ВПЧ онкогенных типов для диагностики ЦИН II/III  исключительна высока. Несмотря на различия в дизайне исследований, обследуемых популяциях, показателях распространенности ПВИ, а также в используемых методах детекции ВПЧ и ЦИН, анализ полученных данных позволил сделать следующие общие выводы: