Стабильность лекарственных препаратов

Введение

В процессе хранения и  стерилизации лекарственных форм                   возможно изменение физико-химических свойств некоторых лекарственных  препаратов. На устойчивость лекарств оказывают влияние физическое состояние вещества, температура хранения, свет, влажность воздуха, упаковка, способ приготовления. В связи с этим вопросы стабильности экстемпоральных лекарственных форм имеют большое значение.

Под стабильностью препаратов подразумевают их способность          сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность, предусмотренные требованиями фармакопеи и другой нормативно-технической документации  в течение установленного срока хранения. Продукты разложения лекарственных веществ могут быть токсичны, нарушение стабильности может сопровождаться изменениям цвета, появлением мути, осадка, и другими видимыми изменениями. Но может и не быть видимых проявлений. В этой связи изучение вопросов стабилизации лекарственных форм является важной технологической задачей.

 Благодаря широкому  ассортименту стабилизаторов имеется возможность выбора оптимальных вариантов в зависимости от физико-химических свойств лекарственных препаратов. Использование различных видов стабилизации позволяет получать высококачественные и терапевтически эффективные лекарственные средства. Данные знания необходимы в практической деятельности фармацевта.

Цель данной курсовой работы – более глубокое и детальное изучение вопросов стабилизации лекарственных форм экстемпорального изготовления.

Задачи:

• изучение вопросов превращения лекарственных веществ в экстемпоральных лекарственных препаратах при длительном хранении и тепловой стерилизации, объясняющих необходимость применения стабилизирующих веществ;
• изучение ассортимента стабилизаторов;
• изучение возможных методов стабилизации лекарственных форм экстемпорального изготовления (инъекционных растворов, суспензий, эмульсий), правил и целесообразности их применения в условиях аптеки;
• обобщение результатов проделанной работы.

1. Стабильность  лекарственных препаратов

 

При изготовлении инъекционных растворов, глазных капель, суспензий и эмульсий необходимо принимать меры к обеспечению сохранности лекарственных веществ.

Причиной нестабильности лекарственных препаратов могут  быть реакции гидролиза, окисления  и восстановления, декарбоксилирования, полимеризации, фотохимической деструкции в растворах, расслоение эмульсий, оседание и слипание частиц в суспензиях и др.

Окисление веществ. Окислению подвергаются лекарственные вещества различного химического строения: производные ароматических аминов,    фенотиазина, многие соли алкалоидов, соли азотистых оснований, витамины и другие вещества. В процессе окисления образуются фармакологически    неактивные вещества или ядовитые продукты. Скорость окислительных    процессов зависит от многих факторов: концентрации кислорода,                    температуры, рН среды, наличия катализаторов, агрегатного состояния.         В процессе окисления чаще всего может происходить изменение цвета         растворов. Например, производные фенотиазина (аминазин, дипразин и др.)    в растворах легко окисляются кислородом воздуха с образованием продуктов окисления темно-красного цвета. Растворы глюкозы при стерилизации           в посуде из щелочного стекла окисляются, карамелизуются и приобретают     желтую, а иногда бурую окраску. В процессе изиготовления и хранения   препараты алкалоидов опия (морфин, апоморфин, омнопон и др.), особенно в щелочной среде, подвергаются окислению с образованием неактивных или ядовитых веществ, что сопровождается изменением окраски растворов. Морфин, окисляясь, переходит в ядовитый оксидиморфин, апоморфин    окисляется с образованием ядовитых продуктов зеленого цвета.  

Среди окисляющихся веществ  значительное место занимают              витамины: кислота аскорбиновая и  ее натриевая соль легко окисляются с   образованием неактивной 2,3-дикетогулоновой кислоты. Этот процесс       значительно ускоряется в щелочной среде, особенно в присутствии              катализаторов — следов ионов металлов, при этом растворы приобретают желтую окраску. Тиамин под влиянием кислорода воздуха, повышенной   температуры, солнечного света, катализаторов легко окисляется и              приобретает желтый цвет [2].

Гидролиз. Многие лекарственные вещества подвергаются                   гидролитическому расщеплению на менее активные, неактивные или         ядовитые компоненты. Гидролизу подвергаются алкалоиды, гликозиды,     витамины и другие соединения. Скорость гидролиза зависит от температуры, присутствия катализаторов, природы растворителя. Важный фактор при  гидролитическом расщеплении веществ - рН среды. Известно, что гидролизу легко подвергаются соли слабых оснований и сильных кислот, а также соли слабых кислот и сильных оснований. Неактивные и даже ядовитые продукты образуются в процессе гидролиза дикаина, новокаинамида, новокаина,     атропина сульфата, скополамина гидробромида и других веществ.

Изомеризация. Среди лекарственных веществ имеется много              соединений, обладающих оптической активностью (атропин, адреналин,    алкалоиды спорыньи и др.). Лекарственную ценность представляют            определенные изомеры, например, эрготамин существует в двух изомерных формах, при этом левовращающая форма — физиологически активное        соединение, а правовращающая — малоактивное вещество. Изомеризация зависит от химической природы соединения, от функциональной группы,    направленной к асимметрическому атому углерода, от оптической                активности вещества, температуры, света, ионов металлов, рН среды и      других факторов [8].

Влияние микрофлоры. В процессе приготовления лекарств в растворы могут попадать различные микроорганизмы, которые способны выделять продукты жизнедеятельности (токсины, ферменты), вызывающие изменения в лекарственных препаратах окислительного, гидролитического и другого характера, а также оказывать вредное влияние на организм.

Расслоение  эмульсий. Нарушение устойчивости эмульсий при хранении связано с протеканием в системе процессов коалесценции капель (их слияния, потери агрегативной устойчивости) и последующего расслаивания эмульсии. Для предотвращения этих явлений в состав эмульсий вводят стабилизаторы, создающие вокруг капель адсорбционно-сольватный слой, препятствующий их слиянию.

Слипание и оседание частиц в суспензиях. В суспензиях различают два вида устойчивости — седиментационную (устойчивость к оседанию) и агрегативную (устойчивость к слипанию). Агрегативная устойчивость зависит от величины свободной поверхностной энергии Гиббса, соотношения плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды, наличия адсорбционного слоя ПАВ и электрического заряда на поверхности частиц, величины межфазного натяжения. Седиментационная устойчивость суспензий зависит от размера частиц, вязкости среды, степени сродства частиц дисперсной фазы к дисперсионной среде. По степени сродства к дисперсионной среде выделяют вещества гидрофильные, гидрофобные с нерезко выраженными и резко выраженными свойствами. Суспензии гидрофильных веществ устойчивы и не нуждаются в стабилизации. Суспензии гидрофильных веществ агрегативно неустойчивы, происходит слипание частиц, их укрупнение. Использование суспензии становится неудобным для пациента, терапевтическое действие ослабевает [2]. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Характеристика  стабилизаторов

 

По механизму действия все стабилизаторы делятся на несколько групп.

           

          2.1 Стабилизаторы гетерогенных дисперсных  систем (суспензий, эмульсий)

  Для повышения стойкости гетерогенных дисперсных систем применяют стабилизаторы, которые способны адсорбироваться на поверхности гидрофобных частиц.

  Механизм стабилизации:

1. Создание структурно-механического барьера - адсорбционно-гидратного слоя на границе раздела фаз (вокруг частицы ориентируются молекулы стабилизатора — поверхностно-активного вещества, вокруг которого в свою очередь ориентируются молекулы воды).
2. Уменьшение свободной поверхностной энергии на границе раздела фаз, что препятствует слипанию частиц (из-за большого значения поверхностной энергии частицы стремятся к объединению, уменьшая ее).
3. Создание электростатического барьера.

  Стабилизатор, используемый для получения гетерогенной лекарственной формы должен отвечать следующим требованиям:

- не взаимодействовать с лекарственными  веществами;

- не оказывать токсического  действия на организм;

- не изменять терапевтический  эффект лекарства;

- обеспечивать стабильность препарата в течение установленного срока хранения.

  В зависимости от стабилизирующего действия гетерогенных систем стабилизаторы можно разделить на эмульгаторы и загустители.

  Эмульгаторы имеют дифильные молекулы, обладающие сродством как к гидрофильным, так и к гидрофобным жидкостям и относятся к ПАВ. Они образуют на границе раздела фаз адсорбционно-гидратный слой, сообщающий системе устойчивость.

  Эмульгаторы эмульсий типа «масло в воде»: натуральные гидроколлоиды — камеди, слизи, агар-агар, пектины, эмульгаторы белковой природы — желатит, желатоза, сухое молоко, неионные ПАВ — твин-80, пентол, эмульгатор Т-2.

Эмульгаторы эмульсий типа «вода в  масле»: ланолин, воск, спермацет, высшие жирные спирты, спены — эфиры  сорбитана с жирными кислотами.

  Загустители обладают незначительной эмульгирующей, но высокой желатинирующей способностью, благодаря чему образуют вязкие растворы, стабилизируя суспензионную систему. К ним относятся: крахмал, декстрин, производные целлюлозы — метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, аэросил, гидроокись алюминия, бентониты [2].

 

  2.2 Стабилизаторы — ингибиторы химического разложения лекарственных веществ (антиоксиданты, регуляторы рН растворов)

 

Стабилизация химическими  методами осуществляется добавлением

в растворы химических веществ (стабилизаторов или антиоксидантов),      подбором соответствующих систем растворителей, введением веществ,    обеспечивающих значения pH среды, при которых препарат максимально    устойчив, переводом нерастворимого активного вещества в растворимые       соли или комплексные соединения.

При рассмотрении вопросов стабилизации растворов для инъекций

лекарственные вещества ориентировочно можно разделить  на три группы   (по классификации, предложенной А. С. Прозоровским и Н. А. Кудаковой).

          1) Соли, образованные сильными кислотами и слабыми основаниями (стабилизируют кислотами). Водные растворы таких солей, как правило, могут иметь нейтральную или слабокислую реакцию вследствие гидролиза, который протекает практически полностью.

Соль ВА полностью диссоциирует на ионы В+ и А– с образованием

слабодиссоциирующего  основания и сильно диссоциированной кислоты.   Ионы гидроксила, образующиеся при диссоциации воды, связываются  в      малодиссоциируемое основание ВОН. В результате в  растворе                      накапливаются свободные ионы Н+, что приводит к понижению рН.

ВА + НОН 

ВОН + Н⁺ + А^–

Прибавление к этим растворам  свободной кислоты, то есть избытка              водородных ионов, подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево. Уменьшение концентрации ионов водорода в растворе, например, в             результате влияния щелочи, выделяемой стеклом, сдвигает равновесие    вправо, то есть усиливает гидролиз. Нагревание растворов повышает          интенсивность гидролиза солей и увеличивает степень диссоциации, что приводит к сдвигу равновесия вправо. Поэтому при последующей стерилизации и хранении рН инъекционных растворов повышается. Для устойчивости солей алкалоидов и других выше указанных веществ растворы должны иметь определенное значение рН.

Если соль образована слабым основанием и сильной кислотой, то в    качестве стабилизатора, подавляющего процесс гидролиза  солей и омыления сложных эфиров, рекомендуется добавлять кислоту хлористоводородную   0,1 М. Количество кислоты хлористоводородной 0,1 М, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств препарата.

2) Соли, образованные  сильными основаниями и слабыми  кислотами (стабилизируют основаниями). В водных растворах эти вещества легко гидролизуются, диссоциируя на ионы, и раствор приобретает щелочную реакцию. Диссоциируют на ионы и молекулы воды. В результате взаимодействия ионов соли и воды образуется слабодиссоциирующая кислота НА. Это влечет за собой уменьшение в растворе свободных ионов водорода и накопление избытка ионов ОН–, в результате чего рН раствора увеличивается:

                                    ВА + НОН  В⁺ + ОН^– + НА.

Гидролиз приводит к образованию  труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок, что недопустимо.

Для стабилизации растворов солей  сильных оснований и слабых кислот рекомендуется добавлять стабилизаторы основного характера — 0,1М раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.

При добавлении в растворы натрия гидрокарбоната в качестве стабилизатора необходимо соблюдать правила растворения этого вещества:

- растворяют при температуре  не выше 20°С;

- при растворении избегают сильного  встряхивания;