Автор работы: Пользователь скрыл имя, 08 Ноября 2013 в 19:14, курсовая работа
Цель данной курсовой работы – более глубокое и детальное изучение вопросов стабилизации лекарственных форм экстемпорального изготовления.
Задачи:
изучение вопросов превращения лекарственных веществ в экстемпоральных лекарственных препаратах при длительном хранении и тепловой стерилизации, объясняющих необходимость применения стабилизирующих веществ;
изучение ассортимента стабилизаторов;
изучение возможных методов стабилизации лекарственных форм экстемпорального изготовления (инъекционных растворов, суспензий, эмульсий), правил и целесообразности их применения в условиях аптеки;
обобщение результатов проделанной работы.
- укупоривают флаконы только под обкатку.
3) Легкоокисляющиеся вещества (стабилизируют антиоксидантами).
В основе механизма окисления легкоокисляющихся органических веществ лежит перекисная теория Баха—Энглера и теория разветвленных цепных реакций Семенова. Атом водорода отрывается от молекулы лекарственного вещества и образует свободный радикал, который реагирует с кислородом, образуя пероксидный радикал. Он в свою очередь реагирует с другими молекулами ЛВ с образованием гидропероксида, который распадается с образованием новых радикалов – возникает цепная реакция.
RH→ R•+H•
R•+O2→R-O-O•
R-O-O•+RH→ R-O-O-H+R•
R-O-O-H→ R-O•+OH•
В фармацевтической практике существуют различные методы замедления процессов окисления. Например, добавлением антиоксидантов.
Антиоксиданты — это вспомогательные вещества, препятствующие окислению.
Их можно классифицировать следующим образом.
1.1 С подвижным атомом водорода, прерывающие цепь реакции с пероксидным радикалом – фенолы, аминофенолы, ароматические амины, анальгин.
R-O-O•+InH→R-O-O-H+In
1.2 Разрушающие гидроперокид, замедляющие процесс разветвления цепи окисления – соединения серы, азота, фосфора (натрия тиосульфат, натрия сульфит, натрия метабисульфит, тиомочевина, ронгалит, унитиол).
R-O-O-H+R•SR•→R-OH+R2•SO
R-O-O-H+ R2•SO→OH· R2•SO2
2. Непрямые отрицательные катализаторы – комплексоны, связывают в практически недиссоциируемые соединения катионы металлов (Cu2+, Fe3+, Mn2+ и др.), попадающие в растворы как примеси лекарственных веществ или из аппаратуры и являющиеся катализаторами окислительных процессов – трилон Б, ЭДТА, тетацин-кальций. Ионы тяжелых металлов, участвуя в цепной реакции окисления-восстановления, способны отрывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последние в радикалы. Именно цепным характером объясняется то, что каталитическое действие ионов тяжелых металлов проявляется при наличии их в растворах в ничтожных количествах. Например, каталитическое действие ионов меди проявляется в долях микрограмма.
В настоящее время предложены методы очистки от тяжелых металлов воды и растворов лекарственных веществ путем фильтрования через слой активированного угля и натриевой формы окисленной целлюлозы [2].
Также существует следующая
Общие требования к данной группе стабилизаторов:
- добавляются только
в соответствии с нормативно-
- должны отвечать требованиям ГОСТ, быть марки «Химически чистый» или «Чистый для анализа»;
- должны быть свежеприготовленны
- не стерилизуются.
2.3 Консерванты (антимикробные стабилизаторы)
Микробиологическая
Консерванты – вспомогательные вещества, применяемые для предотвращения контаминации и размножения микроорганизмов в лекарственных препаратах.
Выбор консерванта определяется:
- составом лекарственного препарата;
- рН среды;
- режимом применения препарата.
Лекарственные средства для внутриполостных, внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл, не должны содержать консервантов.
Требования, предъявляемые к консервантам:
- фармакологическая индифферентность в используемой концентрации (отсутствие общетоксического, аллергизирующего и местнораздражающего действия);
- широкий спектр антимикробного действия при низких концентрациях;
- хорошая растворимость в дисперсионной среде;
- химическая индифферентность
(отсутствие химического
- стабильность в широком интервале рН и температуры в течение срока годности лекарственного препарата;
- отсутствие влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов;
- поддержание стерильности лекарственных форм в течение всего времени их применения (надежная антимикробная активность);
- отсутствие способности к образованию устойчивых форм микроорганизмов.
Консервирование не исключает строгого соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов.
Консерванты:
Данный вид стабилизации в аптеке практически не применяется, используется чаще в заводских условиях при производстве ампульных препаратов для инъекций и глазных капель [2].
3. Стабилизация инъекционных растворов
3.1 Стабилизация физическими методами
К физическим методам относятся:
— кипячение воды с последующим быстрым ее охлаждением;
— насыщение воды для инъекций
углерода диоксидом или инертными
— перекристаллизация исходных веществ;
— обработка растворов адсорбентами.
В условиях аптек наиболее распространен метод кипячения воды с последующим быстрым ее охлаждением. При этом содержание свободного кислорода в воде уменьшается с 9 до 1,4 мг в 1 л, что существенно снижает интенсивность окислительно-восстановительных процессов в растворах, обеспечивая их устойчивость. Кипячением воды с последующим быстрым охлаждением достигают также снижения содержания в ней углерода диоксида. Это очень важно для растворов препаратов, которые разлагаются в присутствии углерода диоксида, нередко с образованием осадков. По этой причине на свежепрокипяченной воде для инъекций готовятся растворы эуфиллина 12%, гексенала и др.
Метод насыщения воды для инъекций углерода диоксидом или инертными газами более эффективен, чем кипячение, так как вода, насыщенная этими газами, содержит меньше кислорода по сравнению с прокипяченной (0,18 мг в 1 л). Однако он технически более сложный и требует специального оборудования.
Метод перекристаллизации исходных веществ применяется для удаления содержащихся в них примесей. Его целесообразно использовать для очистки гексаметилентетрамина, если препарат не отвечает требованию «годен для инъекций», то есть содержит примеси аминов, солей аммония и параформ. Перекристаллизацию гексаметилентетрамина осуществляют следующим образом: сначала препарат растворяют в горячем спирте этиловом до получения насыщенного раствора и после фильтрования охлаждают. При этом образуется кристаллический осадок, который отделяют через фильтр, просушивают, а после анализа по фармакопейной статье, в случае соответствия ее требованиям, используют для приготовления растворов для инъекций. Однако в условиях аптеки эту операцию провести трудно.
Примеси, содержащиеся в лекарственных препаратах, могут быть удалены и методом адсорбции их из растворов лекарственных веществ. Адсорбентом служит уголь активированный марки А. Он выполняет роль адсорбента не только для низкомолекулярных химических примесей (например примесь кальция оксалата в кальция лактате), но и для высокомолекулярных соединений, в частности для пирогенных веществ, представляющих собой смеси полилипопротеидов и липополисахаридов [2].
3.2 Химическая стабилизация
Кислотами стабилизируются
растворы солей, образованных слабыми
основаниями и сильными кислотами.
К этой группе относятся соли алкалоидов
и синтетических азотистых
Новокаин — это гидрохлорид β-диэтиламиноэтилового эфира парааминобензойной кислоты. После стерилизации растворов новокаина появляется свободная парааминобензойная кислота, благодаря чему рН раствора смещается в кислую сторону. Количество разложившегося новокаина в растворе с нейтральной или слабощелочной средой достигает 2%, а при рН = 8,0 — увеличивается до 11%. Также имеются сообщения о присутствии анилина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется декарбоксилированием парааминобензойной кислоты. Применение растворов новокаина с примесью анилина сопровождается побочными явлениями (отеки, болезненность). Для стабилизации растворов новокаина необходимо добавление кислоты хлористоводородной 0,1 М до рН = 3,8—4,5. С увеличением его концентрации увеличивается количество стабилизатора (растворы 0,25, 0,5, 1, 2 % требуют 3, 4, 9, 12 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора соответственно).
Растворы новокаина 5% для спинномозговой анестезии готовят асептически без тепловой стерилизации и стабилизатора с использованием стерильных вспомогательных материалов, посуды и стерильного вещества, так как при добавлении в раствор кислоты хлористоводородной создается кислая среда, раствор будет раздражать спинномозговые нервы и вызывать сильные болевые ощущения. Порошок новокаина предварительно стерилизуют в стеклянных или фарфоровых емкостях при высоте слоя не более 1 см горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при 120 °С в течение 2 часов [1].
Пример рецепта:
Rp.: Solutionis Dibazoli 1% - 50 ml
Sterilisetur!
D. S: По 2 мл 1 раз в день подкожно.
Характеристика: выписана жидкая лекарственная форма для инъекционного применения, представляющая собой истинный раствор, в состав которого входит вещество списка Б. Дибазол – соль слабого органического основания и сильной кислоты, неустойчива в водных растворах при тепловой стерилизации. Для стабилизации используют 10мл кислоты хлористоводородной 0,1 М на 1 л раствора.
Свойства: дибазол — белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Трудно растворим в воде. Квалификация – «Чистота по ГФ».
Ингредиенты совместимы.
Проверка доз веществ: дибазол: ВРД - 0,02. ВСД - 0,04.
В 2 мл 1% раствора содержится 0,02 дибазола.
ЛРД — 0,02.
ЛСД - 0,02.
Дозы не завышены.
Для точности дозирования
используем раствор кислоты
Рабочая пропись:
Дибазола (марки
«Чистота
по ГФ»)
раствора кислоты
хлористоводородной 0,01 М 5 мл
воды для инъекций до 50 мл.
V=50мл
Технология: в асептических условиях [11] в стерильной мерной колбе емкостью 50 мл в части воды для инъекций растворяют 0,5г дибазола, добавляют 5 мл раствора кислоты хлористоводородной 0,01 М и доводят водой до метки.
Пробу раствора отдают провизору-аналитику
для качественного и
После получения положительного результата анализа приготовленный раствор фильтруют во флакон для отпуска через двойной стерильный бумажный фильтр с подложенным в устье воронки тампоном из длинноволокнистой ваты. Первую порцию фильтрата собираем в подставку, чтобы очистить вату от волокон, затем фильтруют в отпускной флакон. Фильтрат из подставки перефильтровывают.