Холинергические средства

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ   СРЕДСТВА

СТРОЕНИЕ  ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА

1. Ацетилхолин синтезируется из холина и уксусной кислоты

под влиянием холинацетилтрансферазы.

2. АХ депонируется в везикулах в комплексе с АТФ или нейропептидами.
3. Под влиянием нервного импульса из везикул высвобождается порция АХ в синаптическую щель.
4. Взаимодействие медиатора с рецептором на постсинаптической мембране.
5. Сразу же АХ подвергается гидролизу на холин и ацетат.
6. Холин захватывается пресинаптическим окончанием, транспортируется внутрь его.

Там вновь превращается в АХ (при участии ацетил Ко А митохондрий и холинацетилазы).

Ацетат  поступает в лимфу, затем в  кровеносное русло.

Холинергические средства по структуре или пространственному расположению частей молекулы в разной степени похожи на молекулу АХ.

Поэтому они могут взаимодействовать  либо с холинорецепторами, либо с  окружающими их частями клеточной мембраны, либо с ферментами (преимущественно с холинорецепторами).

Различают М  и Н холинорецепторы (высокая чувствительность к мускарину или никотину).

В основном они расположены постсинаптически. В ЦНС М-холинорецепторов больше.

Все органы имеют двойную  иннервацию: симпатическая и парасимпатическая.

Эти системы различаются  гл.обр. по типу медиатора:

парасимпатическая - адетилхолин. симпатическая - норадреналин.

Существует 2 типа взаимодействия медиатора и  рецептора:

медиатор  связывается с рецептором и его  возбуждает (холиномиметики) медиатор связывается с рецептором и его не возбуждает (холинолитики)

ЛОКАЛИЗАЦИЯ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ Постганглионарные парасимпатические нервные окончания. Часть рецепторов - в постганглионарных симпатических окончаниях гладкие мышцы, железистая ткань)

ЛОКАЛИЗАЦИЯ Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ

Ганглии парасимпатической и симпатической  нервной системы.

Хромаффинная  ткань надпочечников.

Бифуркация  сонной артерии.      (Бифуркация -разделение трубчатого органа на скелетные мышцы. 2 ветви примерно одинакового калибра)

У веществ, содержащих. 5-валентный азот 4 валентности заняты углеродными  атомами, а к пятой присоединен остаток какой-либо кислоты.

Это четвертичные соединения.

При рН жидких сред организма они подвергаются диссоциации.

Мало  растворяются в липидах, поэтому  плохо всасываются из ЖКТ, плохо  проникают через ГЭБ.

Вещества, содержащие з-валентный азот (третичные  соединения) в организме не диссоциируют, их целые молекулы, растворяющиеся в липидах, легче проникают в кровь из ЖКТ и через гистогематические барьеры.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Пилокарпина гидрохлорид, Ацеклидин

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

ДЫХАТЕЛЬНЫЕ АНАЛЕПТИКИ Лобелина гидрохлорид , Цититон

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НИКОТИНОМАНИИ Анабазина хлорид , Табекс

М и Н -ХОЛИНОМИМЕТИКИ Ацетилхолин, Карбахолин (полусинтетический аналог с более продолжительным действием)

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ   СРЕДСТВА

ОБРАТИМОГО  ДЕЙСТВИЯ НЕОБРАТИМОГО ДЕЙСТВИЯ

Прозерин Фосфакол

Галантамина гидробромид Армии

Физостигмина  салицилат Пирофос

Убретид=Дистигмин  бромид Хлорофтальм

м-холинолитики

Атропина  сульфат

Гоматропина гидробромид с метилцеллюлозой (длительного  действия)

Платифиллина  гидротартрат

Скополамина гидробромид

Аэрон (содержит скополамин и гиосциамин)

Метацин

М-ХОЛИНОЛИТИКИ С БРОНХОЛИТТИЧЕСКИМ  ДЕЙСТВИЕМ

Атровент=Ипратропий бромид (аэрозоль для ингаляций, бронхолитик)

М1-ХОЛИНОЛИТИКИ

Гастроцепин=Пирнензепин

Пирфиний  бромид=Риабал детский

Телензепин

М-ХОЛИНОЛИТИКИ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

Циклодол

Тропацин

Амизил

Норакин

М-ХОЛИНОЛИТИКИ КОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ

Тропикамид (глазные капли)

Цикломед (глазные  капли)

н-холинолитики

ГАНГЛИОБЛОКА  ТОРЫ

ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ  АМИНЫ ТРЕТИЧНЫЕ АМИНЫ

Бензогексоний Пахикарпина гидройодид

Пентамин Пирилен

Димеколин Темехин

Гигроний

МИОРЕЛАКСАНТЫ

НЕДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ      ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ СМЕШАННОГО ДЕЙСТВИЯ

Тубокурарин-хлорид Дитилин  Диоксоний  Диплацин  Анатруксоний

М и Н-ХОЛИНОЛИТИКИ См. М-Холинолитики центрального действия

 

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Оказывают прямое стимулирующее влияние на М-холинорецепторы.

Имитируют раздражение парасимпатических  нервов (поскольку их действие направлено на органы, получающие парасимпатическую иннервацию).

ВЛИЯНИЕ НА СЕРДЦЕ:

Кардиальные ветви вагуса иннервируют в основном синусный и атриовентрикулярный узлы сердца (депйствие М-холиномиметиков направлено на эти отделы проводящей системы) При введении М-холиномиметиков:

замедляется работа сердца

возбуждаются  холинорецепторы сосудов скелетных  мышц (расширение сосудов)

секреция  клетками эндотелия сосудов миорелаксирующего  фактора

это приводит к гипотонии

Урежение  ЧСС до остановки. Замедление проводимости до А-В блока. При внутривенном введении М-холиномиметиков возможна внезапная остановка сердца.

ВЛИЯНИЕ НА ЖКТ:

Повышают  тонус и возбуждают перистальтику  кишечника, одновременно расслабляют  сфинктеры пищеварительного канала. Устраняется атония кишечника.

 ВЛИЯНИЕ НА МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ:

Увеличение  тонуса и сократительной активности мышц мочевого пузыря. Расслабление сфинктера.

 ВЛИЯНИЕ  НА ГЛАЗ:

Вызывают  сужение зрачков (миоз). За счет сокращения круговой мышцы радужки.

В основании радужки находится  трабекулярная сеть (фонтановы пространства). Через нее увеличивается отток жидкости из передней камеры глаза. Затем жидкость поступает в шлеммов канал и венозную систему глаза.

Снижают внутриглазное давление. Вызывают спазм аккомодации.

Сокращение  круговой мышцы глаза (цилиарной) сопровождается утолщением мышцы и перемещением места, где крепится циннова связка, ближе к хрусталику. Хрусталик приобретает более выпуклую форму. Глаз устанавливается на близкое видение.

ВЛИЯНИЕ НАБРОНХИ:

Спазм бронхов.

ЛИЯНИЕ НА ЖЕЛЕЗЫ:

Усиление  секреции желез.

ВЛИЯНИЕ НА ЖЕЛЧНЫЙ  ПУЗЫРЬ:

Увеличение  тонуса.

 

ПОКАЗАНИЯ К  ПРИМЕНЕНИЮ.

1. Глаукома. Применяют пилокарпина гидрохлорид.

2-4 раза в  сутки 1-5% раствор капли, мазь. глазные пленки на ночь за нижнее веко. Действие ацеклидина более кратковременное.

2. Атонии и парезы кишечника и мочевого пузыря. Применяют ацеклидин.

Дает  меньше побочных эффектов.

Подкожно  по 1-2 мл 0,2% раствор, при необходимости - повторно

Через 30 минут.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.

Бронхоспазм, понижение АД, тяжелые заболевания  сердца, беременность, эпилепсия. Эти эффекты предупреждаются или снимаются атропином.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Двухфазное  действие на Н-холинорецепторы:

1-я  фаза - возбуждение 2-я фаза - угнетение

СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАНИЯ РЕФЛЕКТОРНОГО  ТИПА

 Вводятся только внутривенно.

ОСНОВНЫЕ  ЭФФЕКТЫ:

Способны  возбуждать хеморецепторы сосудов  вследствие чего -

1. Стимуляция дыхания рефлекторного типа.

Стимулирующий эффект сильный, но кратковременный (2-5 минут при внутривенном введении).

При внутривенном введении для активации дыхательного центра нужны минимальные дозы. при подкожном или внутримышечном - дозировку увеличивают в 10-20 раз. При этих способах введения хорошо проникают в ЦНС, вызывают рвоту, судороги, активацию вагусного центра с возможной остановкой сердца.

2. Стимуляция сердечно-сосудистой деятельности.

ПРИМЕНЕНИЕ:    Сейчас ограничено.

При шоке, асфиксии новорожденных (то есть при сохранении возбудимости дыхательного центра).

При остановке дыхания (из-за травмы, при  операциях).

При коллаптоидных состояниях.

При инфекционных заболеваниях с угнетением дыхания и кроветворения.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Гипертония, кровотечения, отек легких.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА:

ЦИТИТОН. Это 0,15% раствор алкалоида цитизина. Рефлекторно возбуждает дыхание.

Одновременно  повышает артериальное давление , что  отличает его от лобелина.

ЦИТИЗИН входит в состав таблеток «Табекс», облегчают отвыкание от курения.

ЛОБЕЛИНА  ГИДРОХЛОРИД. Алкалоид из растения или получают синтетически. Возбуждает центр блуждающего нерва, что приводит к понижению АД. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ОБЛЕГЧЕНИЯ ОТВЫКАНИЯ ОТ КУРЕНИЯ По схеме, с постепенным уменьшением дозы.

АНАБАЗИН - таблетки   внутрь или под язык, буккальные пленки, жевательная резинка.

ТАБЕКС -(содержит алкалоид цитизин)

ЛОБЕСИЛ - содержит алкалоид лобелии)

НИКОРЕТТЕ -(содержит   никотин)

ингалятор в форме мундштука с учётом поведенческих аспектов зависимости, жевательная резинка, пластырь, назальный спрей, мини-таблетка. До полного отказа от курения требуется 3 месяца с постепенным снижением дозы.

 

М и Н - ХОЛИНОМИМЕТИКИ.

Преобладает факт активации М-холинорецепторов.

АЦЕТИЛХОЛИН-хлорид.    Применяется редко.

При приеме внутрь неэффективен.

При парентеральном введении -быстрый, резкий, непродолжительный эффект.

Вводят  подкожно и внутримышечно.

Внутривенно нельзя из-за возможности резкого понижения АД и остановки сердца.

ПРИМЕНЕНИЕ:

При спазмах периферических сосудов (эндартериит). При спазмах артерий сетчатки.

КАРБАХОЛИН.

Более активен. Действует дольше.

Внутрь, подкожно, внутримышечно, внутривенно (с осторожностью).

ПРИМЕНЕНИЕ:

Эндартериит.

Местно  в виде глазных капель при глаукоме.

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ = ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Нарушают  действие фермента ацетилхолинэстеразы, который разрушает ацетилхолин  в синаптической щели. Это приводит к накоплению ацетилхолина и удлинению его действия.

ПРИМЕНЕНИЕ  АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАУКОМЫ

ОБРА ТИМОГО ДЕЙСТВИЯ:

Прозерин, Галантамина бромид, Физостигмина салицилат

Связывают фермент на несколько часов, после  чего фермент снова начинает действовать.

НЕОБРА ТИМОГО ДЕЙСТВИЯ:

 Фосфакол, Армии, Пирофос, Хлорофтальм

Применяются только местно - для лечения  глаукомы.

Навсегда  выключают фермент и их действие прекращается только когда синтезируется  новая молекула фермента (через 24-48 часов).

Препараты необратимого действия предпочтительней, более стабильный эффект.

Применяют также физостигмин.

Галантамин  оказывает раздражающее действие и  вызывает отек конъюнктивы.

Антихолинэстеразные средства влияют на глаз следующим образом:

1. Вызывают сужение зрачков (миоз).

Это связано с опосредованным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки и сокращением этой мышцы.

2. Снижают внутриглазное давление. 
Это результат миоза. Радужка становится тоньше, раскрываются углы передней камеры глаза, улучшается отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал.

3.  Вызывают спазм аккомодации.

За счет стимуляции М-холинорецепторов ресничной мышцы. Ее сокращение расслабляет циннову связку, увеличивается кривизна хрусталика. Глаз устанавливается на ближнюю точку видения.