Энзимопатии в детском возрасте. (алкаптонурия. Квашиоркор. Синдром криглера–найяра. Синдром де тони – дебре – фанкони)

 

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО  ОБРАЗОВАНИЯ

«КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ  МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

МИНИСТЕРСТВА  ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

Лечебный  факультет

Кафедра биологической химии

 

КУРСОВАЯ  РАБОТА

по дисциплине биохимия

 

ТЕМА  «ЭНЗИМОПАТИИ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ.

(АЛКАПТОНУРИЯ. КВАШИОРКОР. СИНДРОМ КРИГЛЕРА–НАЙЯРА. СИНДРОМ ДЕ ТОНИ – ДЕБРЕ – ФАНКОНИ)»

 

 

Исполнитель:

Монашова  Наталия Геннадиевна

курс – 2

группа – 19

                 

Руководитель: Долгарева С. А.,

ученая  степень – доктор мед. наук

звание - доцент

 

 

Дата сдачи курсовой работы______________________________

Оценка________________________________________________

Подписи руководителей__________________________________

 

КУРСК – 2013

 

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

 

РАЗДЕЛ I.  Этиология и патогенез заболевания. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

1.1.Алкаптонурия. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

1.2. Квашиоркор. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

1.3. Синдром де Тони – Дебре – Фанкони. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   10

1.4. Синдром Криглера – Найяра. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12

РАЗДЕЛ II. Клиническая характеристика больных. . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.1.При алкаптонурии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.2.При квашиоркоре . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

2.3.При синдроме де Тони – Дебре – Фанкони. . . . . . . . . . . . . . . . . .16

2.4.При синдроме Криглера – Найяра. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18

РАЗДЕЛ III. Лечение энзимопатий . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .22

3.1. Характер лечения энзимопатии. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . 22

ЗАКЛЮЧЕНИЯ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29

СПИСОК  ЛИТЕРАТУРЫ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

 

АМК – аминокислоты

АР – аутосомно  – рецессивный 

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ – желудочно  – кишечный тракт 

СНГ – Содружество Независимых Государств

Э. – энзимопатии

ЭЭГ – электроэнцефалограмма

др. – другое  
ВВЕДЕНИЕ

Энзимопатии (энзим[ы] + греч. pathos страдание, болезнь; синоним ферментопатии) - общее название болезней, развивающихся вследствие отсутствия или снижения активности тех или иных ферментов - белков, выполняющих функцию специфических катализаторов превращения веществ в организме (рис. 1). Выделяют наследственные и приобретенные энзимопатии[22].

 
         

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

рис. 1 - интегральная схема нарушения метаболизма

 

 

Наследственные  энзимопатии связаны с генетически обусловленной недостаточностью одного или нескольких. Особенностью течения наследственных Э. является наличие скрытого периода, когда болезнь не имеет выраженных клинических симптомов, но может быть заподозрена или установлена на основании биохимических исследований крови, мочи или кала. Со временем в связи с ферментативным дефектом в организме накапливаются промежуточные продукты обмена веществ, нарушающие функцию тех или иных органов, что обусловливает появление клинических признаков болезни. Обычно первые клинические симптомы наследственных Э. обнаруживаются в раннем детском возрасте, однако в ряде случаев болезнь клинически проявляется у детей более старшего возраста или у взрослых [3]. Проявления зависят от характера нарушения того или иного вида обмена веществ. 

На основании  особенностей нарушений обмена веществ  условно выделяют несколько групп наследственных Э. Наследственные болезни обмена аминокислот, например, фенилкетонурия (дефект ферментов, превращающих фенилаланин в тирозин) и гистидинемия (недостаточность фермента, расщепляющего гистидин), характеризуются нарушениями функции центральной нервной системы, что проявляется изменением мышечного тонуса, судорогами, отставанием в психомоторном развитии, слабоумием и др. 

К наследственным болезням углеводного обмена относят гликогенозы, галактоземию, некоторые формы диабета сахарного и др. Наследственные болезни обмена липидов включают липидозы сыворотки крови, характеризующиеся повышением содержания в крови липидов, холестерина или липопротеинов и липидозы с внутриклеточными включениями. К последним относят болезнь Тея – Сакса (ранняя детская амавротическая идиотия, проявляющаяся на первом году жизни прогрессирующим снижением зрения вплоть до слепоты, задержкой психического развития, центральными параличами, повышенной чувствительностью к звуковым раздражителям). 

Наследственные  болезни пуринового и пиримидинового обмена включают некоторые формы подагры, синдром Леша-Найхана (возникает при недостаточности гипоксантинфосфорибозилтрансферазы и характеризуется накоплением мочевой кислоты в тканях, повышенным выведением ее с мочой, развитием умственной отсталости) [14]. Выделяют также наследственные болезни стероидного обмена, например, адреногенитальный синдром; обмена билирубина, например, синдромы Криглера-Найяра, Жильбера- Мейленграхта и др., проявляющиеся желтухой; обмена металлов - гемохроматоз.

Наследственные  болезни обмена могут быть обусловлены  дефектом ферментов канальцев почек  с нарушением транспорта различных  веществ - рахитоподобные заболевания: гипофосфатазия, фосфат-диабет, болезнь де Тони-Дебре-Фанкони и др.; дефектом ферментов ЖКТ: целиакия, кишечная форма муковисцидоза и др.; дефектом синтеза белков плазмы (например, анальбуминемия, характеризующаяся отсутствием альбуминов) и иммуноглобулинов.

Для выявления  наследственной патологии обмена веществ  необходим тщательный генеалогический  анализ и целенаправленное углубленное  клинико-лабораторное обследование. Основное значение в диагностике наследственных Э. имеют биохимические методы исследования (определение активности ферментов, продуктов обмена веществ), особенно в тех случаях, когда болезнь клинически не проявляется. Все шире внедряются скрининг-тесты, т. е. простейшие методы для массовых исследований; например для ранней диагностики фенилкетонурии у новорожденных используют тест Гатри, позволяющий ориентировочно судить о количестве фенилаланина в крови [1].

 

 

 

 

 

РАЗДЕЛ I. Этиология и патогенез заболевания

 

Развитие болезни  всегда сопряжено с нарушением функции  тех или иных клеток организма. На сегодняшний день достаточно подробно можно описать то, что происходит при «поломке» в клетке, но далеко не всегда есть ответ на вопрос, по какой причине произошла эта «поломка». Вместе с тем, очевидно, что любая клеточная система, которая функционирует по собственным законам, при патологии может выходить из-под контроля регулирующих систем организма и усугублять общую картину «поломки» [18].

 

1.1.Алкаптонурия

Алкаптонурия – редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма аминокислот тирозина и фенилаланина (рис. 2), приводящие к накоплению в организме промежуточного продукта их обмена - гомогентизиновой кислоты (алкаптона), относится к наследственным болезням с АР типом наследования дефекта гомогентизиназы. Алкаптон выделяется с мочой, которая при доступе воздуха окрашивается в результате окисления алкаптона в чёрный цвет (рис. 3 ). Заболевание впервые описал Scribonius в 1584 г., а в 1891 г. М. Волков и Е.Бауман выделили из мочи больных кристаллы гомогентизиновой кислоты. Алкаптонурия распространена главным образом в Чехии и Словакии, преимущественно среди мужчин. Частота заболевания 0,01 на 10 тысяч населения [4].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

рис.2 – схема блока синтеза гомогентизиновой кислоты

 

 

 

 

 

 

рис.3 – изменения цвета мочи при алкаптонурии

Согласно современным  данным, развитие алкаптонурии обусловлено  наличием дефицита фермента гомогентизиназы (оксидазы гомогентизиновой кислоты), вследствие чего распад тирозина и фенилаланина происходит не до их конечных продуктов – фумаровой и ацетоуксусной кислот, а останавливается на уровне гомогентизиновой кислоты, которая и накапливается в организме. Доказано, что гомогентизиназа является высокоспецифическим ферментом, катализирующим окисление гомогентизиновой кислоты, и содержится в печени и почках [16].

1.2. Квашиоркор

 Квашиоркор (один из видов дистрофии) часто встречается в жарких тропических странах, где основными продуктами питания являются рис и рисовая мука; наблюдается он преимущественно у детей раннего возраста (от 1 года до 3 – 4 лет, реже у детей 9 – 12 месяцев и старше 4 лет) [3].

 

Белковая недостаточность  может быть следствием количественного  или качественного несоответствия питания возрасту ребенка, например преимущественного использования продуктов с низким содержанием белка (каши) или содержащих белки с низкой биологической ценностью (рис.4).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

рис.4 – нарушения в организме при квашиоркоре

 

В основе развития данного заболевания лежит недостаток поступления в организм пластических веществ и как следствие — возникновение нарушений азотистого баланса и интенсивных процессов роста и развития организма ребенка [5].

1.3. Синдром де Тони – Дебре – Фанкони

Чаще всего  синдром является компонентом других наследственных болезней: цистиноз, тирозинемия типа I, галактоземия, болезнь Вильсона, непереносимость фруктозы. Семейные варианты синдрома наследуются аутосомно-рецессивно, аутосомно-доминантно либо сцепленно с X-хромосомой.

Тип наследования — AP, выделена также аутосомно-доминантная форма с локализацией гена на хромосоме 15q15.3. Экспрессивность мутантного гена в гомозиготном состоянии значительно варьирует [26]. Встречаются спорадические случаи, обусловленные свежей мутацией. Считается, что в основе болезни лежат генетически обусловленные дефекты ферментативного фосфорилирования в почечных канальцах (комбинированная тубулопатия), дефицит ферментов 2-го и 3-го комплексов дыхательной цепи — сукцинатдегидрогеназного и цитохромоксидазного. Учёные относят заболевание к разряду митохондриальных болезней [17].

Патологические изменения  представляют собой один из вариантов  вторичного гиперпаратиреоза. Основное звено патогенеза — митохондриальный ферментный дефект в цикле Кребса, ферментная тубулопатия, характеризующаяся нарушением реабсорбции глюкозы,аминокислот, фосфатов и бикарбонатов в канальцах почек [7]. Потеря аминокислот и бикарбоната способствует развитию метаболического ацидоза, на фоне которого усиливается резорбция костной ткани и снижается реабсорбция калия и кальция в канальцах почек, что приводит к развитию гипокалиемии и гиперкальциурии. Потеря фосфора ведёт к развитию рахита, а у детей старшего возраста и взрослых — к остеомаляции [8].

Таким образом, митохондриальный ферментный дефект в  цикле Кребса ведёт к нарушению  процессов энергообеспечения реабсорбции фосфатов, глюкозы и аминокислот в почечных канальцах и повышенной их экскреции с мочой — нарушается кислотно-основное равновесие, а метаболический ацидоз и недостаток фосфатов способствуют разрушению костной ткани по типу рахитоподобных изменений скелета и остеомаляции [7].

 

 

1.4. Синдром Криглера – Найяра.

Гипербилирубинемия является следствием нарушения конъюгации в печени билирубина с глюкуроновой кислотой, обусловленного отсутствием или значительной недостаточностью фермента глюкуронилтрансферазы (рис. 5).

рис. 5 – схема метаболического  блока

Выделяют  два варианта синдрома:

• 1-й тип: полное отсутствие активности глюкуронилтрансферазы. Обусловлен мутациями в кодирующей последовательности гена UGTIAI, что приводит к образованию неполноценного фермента уридиндифосфатглюкуронидазы, который разрушается. В связи с чем реакции глюкунизации билирубина не происходит и непрямой билирубин накапливается в организме, в том числе ядрах серого вещества, обуславливая тяжёлую клинику заболевания. 
• 2-й тип: синдром Ариаса - активность фермента менее 20 % от нормальной. Заболевание также обусловлено мутациями в кодирующей последовательности гена UGTIAI. Больные часто являются компаундгетерозиготами, имеющими в одной хромосоме инсерцию в промотере, а в другой миссенс-мутацию в экзоне. Кроме того описаны пациенты несущие инсерции в промоторной области гена UGTIAI (рис. 6 ) в гомозиготном состоянии в сочетании со структурной мутацией в экзоне [6].

 

 

 

рис. 6 
РАЗДЕЛ II. Клиническая характеристика больных

2.1.1. Алкаптонурия.

Следствием  накопления в организме гомогентизиновой кислоты является отложение продукта её окисления – охронотического пигмента в соединительной ткани: хрящах позвоночника и крупных суставов, хрящах ушной раковины (рис.7 ), носа, гортани, коже, склерах глаз, эпителии сосудов, придатках яичка, а также в миокарде и сердечных клапанах. В результате импрегнации пигментом эти ткани приобретают темно – коричневую окраску (охроноз), в последующем здесь происходит отложение кальция и оссификация. Окраска кожи объясняется отложением пигмента в эпителии сосудов кожи, в потовых железах, и ретикулоэндотелиальных клетках [23]. Заболевание характеризуется тремя главными признаками: алкаптонурией, охронозом и артропатией. Однако эти признаки появляются неодновременно: алкаптонурия (наличие гомогентизиновой кислоты) присутствует с самого рождения, охроноз (темная окраска тканей) развивается медленно и становится выраженным к 30-летнему возрасту, артропатия появляется после 30 – 40 лет жизни.