Лабораторный регламент производства раствора атропина сульфата 0,1% для инъекций (на 1000 л в ампулах по 1 мл)

Описание технологического процесса.

ВР.1 Подготовка помещений, ампул, оборудования, персонала.

 

По Белорусской Фармакопее к стерильным растворам предъявляются следующие требования:

1. стерильность;
2. стабильность;
3. апирогенность;
4. отсутствие механических включений.

 

 
ВР.1.1 Подготовка помещений, персонала.

 

Готовят инъекционные растворы в асептических условиях. Асептика - это комплекс мероприятий, позволяющий свести к минимуму возможность попадания любых видов микроорганизмов в лекарственные препараты на всех этапах технологического процесса. Кроме этого, в помещениях для производства стерильных лекарственных средств должна быть обеспечена высокая степень чистоты окружающей среды.

Основным руководящим документом по созданию асептических условий являются правила GMP Всемирной организации здравоохранения, стран ЕЭС, правила GMP Белоруссии и стран СНГ. Ранее таким документом был документ РДП 64-3-80 «Требования к помещениям для производства лекарственных средств в асептических условиях». В асептических условиях должны изготавливаться инъекционные, глазные, детские лекарственные формы, лекарственные формы с антибиотиками, лекарственные средства, вводимые в полости тела (внутреннее ухо, мочевой пузырь, матку).

Обычный воздух сильно загрязнен  механическими частицами и бактериями, поэтому для создания асептических условий атмосферный воздух дополнительно  очищается.

 Все чистые зоны подразделяется на 4 класса чистоты:

Таблица 2. Классы производственных помещений в зависимости от чистоты воздуха.

Класс  чистоты	Содержание  частиц				подпор воздуха мм Hg
	мех. частиц в 1 л воздуха			микробных клеток в1 м3 воздуха
	0,5	4	5
	мкм	мкм	мкм
1	10	—	—	—	—
2	350	15	10	50	3-4
3	3500	50	25	100	1,5-2
4	—	—	—	___	не нормируется

 

Помещения 1-го класса чистоты предназначаются  для выгрузки и наполнения стерильных ампул. В помещениях 2-го класса проводится приготовление растворов, фильтрование, мойка ампул, сушка и стерилизация. Помещение 3-го класса - для мойки и стерилизации вспомогательных материалов. В помещениях 4-го класса осуществляется мойка дрота, выделка ампул и др.

Между помещениями  различных классов чистоты создается  подпор воздуха и устанавливаются шлюзовые соединения. При входе в помещение 1-го класса персонал должен проходить через тамбур, где устанавливается воздушный душ.

Обработка помещений  приводится: 6% раствор пероксида водорода с моющими средствами «Прогресс».

Системы ламинарного  воздушного потока должны обеспечивать равномерную скорость движения воздуха около 0,3 м/с для вертикального потока и около 0,45 м/с для горизонтального потока. В помещениях 2, 3, 4 классов чистоты кратность обмена воздуха должна быть более 20 при применении специальных воздушных фильтров НЕРА. Для подтверждения класса чистоты зон периодически осуществляют контроль содержания частиц и микробиологический контроль.

В чистых зонах может  находиться только профессионально  обученный персонал, количество которого предусмотрено соответствующими инструкциями. Персонал обязан проходить регулярные медицинские осмотры. Переодеваться и мыться персонал должен в соответствии с правилами, изложенными в стандартных рабочих методиках. В чистых зонах не допускается носить наручные часы и украшения и использовать косметические средства, которые могут быть источниками контаминации. Волосы, борода и усы должны быть закрыты.

Персонал должен работать в чистых помещениях в стерильной технологической одежде. Комплект технологической  одежды должен включать комбинезон, шлем, бахилы и перчатки.

Барьером между человеком и чистой средой является специальная одежда, к которой предъявляются ряд требований, в том числе исключение ее элементов из бумаги, дерева, хлопка и других материалов, выделяющих большое количество частиц в окружающую среду, а также шнурков, завязок, карманов, ремешков, складок и других элементов, которые могут стать местом улавливания и скопления частиц. Ткань для такой одежды должна обладать низким ворсоотделением и быть достаточно плотной, чтобы исключить проникновение пыли и ворса от белья. Нити ткани должны быть прочными на истирание, шовные нитки, должны иметь, возможно низкое ворсоотделение. Ткань должна уменьшать выработку статического электричества. Одежда должна иметь минимум швов. Края ткани должны быть заделаны внутрь шва или герметично запаиваться.

Технологическая одежда должна быть изготовлена из ткани, удовлетворяющей  следующим требованиям:

- ворсоотделение - не более 8 частиц размером свыше 1 мкм/10 см²;

- электрический заряд — 0;

• плотность по основе > 370;
• воздухопроницаемость - не ниже 100 м³/м²с;

- гигроскопичность — не менее 7%.

Одежда должна быть свободной, чтобы трение ее о белье было сведено  к минимуму. В США допускается 5 классов загрязненности ткани, исчисляемой по количеству частиц на 1 м² ткани.

Одежда для чистых помещений в основном изготавливается из 100% полиэфира — волоконной пряжи непрерывного прядения. Плотно сотканные волокна подвергаются тепловой обработке для получения максимально гладкой поверхности с низким ворсоотделением. Устанавливается срок использования такой одежды. Одежда из синтетических волокон плохо впитывает испарения, поэтому для комфорта персонала замена одежды происходит 4-5 раз в день одного рабочего.

ВР 1.2. Подготовка ампул к наполнению.

 

Стадия включает следующее: вскрытие капилляров, мойка их внутренних и наружных поверхностей, сушка и стерилизация, оценка качества ампул.

         

          Вскрытие капилляров.

Вскрытие капилляров осуществляется следующими способами:

1) ручная отрезка капилляров;

2) механический, с помощью  дискового ножа.

 

Операция проводится так, чтобы ампулы получались одинаковой высоты. Это важно для точности их наполнения вакуумным способом. Концы капилляров на месте вскрытия должны иметь ровные и гладкие  края для уменьшения загрязнения  ампул стеклянной пылью и для  обеспечения качественной запайки. Так как в нашем производстве используются безвакуумные ампулы, то целесообразно их вскрывать в охлажденном состоянии.

Вскрытие капилляров ампул будем проводить с помощью приставки для резки ампул к стеклоформующему автомату, устройство которой изображено на рис.1. Принцип работы данного устройства заключается в следующем: ампулы из лотка стеклоформующего автомата с помощью транспортных линеек приставки попадают в питатель. Коромыслом с масляным демпфером ампулы плавно подводятся к дисковому ножу, который делает на капилляре круговой надрез, на месте которого происходит вскрытие за счет термоудара при нагревании первой горелкой. Перед нанесением кругового надреза ампула приводится во вращательное движение роликом. Далее на второй горелке кончик капилляра оплавляется, и ампулы попадают в бункер для набора ампул в кассеты.

ВР 1.3. Мойка ампул.

Это одна из наиболее ответственных  стадий ампульного производства.

Вначале производится мойка  ампул снаружи душированием горячей  водой с температурой 50-60⁰С в аппарате АП-2М2 (Рис. 3.).

Кассеты с ампулами ставят на подставку в ванну полуавтомата АП-2М2. Под действием струй воды кассета приводится во вращательное движение и ампулы равномерно обмываются снаружи.

Затем следует внутренняя мойка ампул.

Существует несколько  способов внутренней мойки ампул: вакуумный, ультразвуковой и виброультразвуковой, термический и шприцевой, параконденсационный. Наиболее производительным является вакуумный метод мойки ампул. Он основан на попеременном создании в ампулах, погруженных капиллярами в моющую воду, вакуума с последующим его гашением атмосферным воздухом, вследствие чего осуществляется интенсивное промывание стенок ампул; недостаток - плохо промывается дно ампулы;

Параконденсационный метод  мойки ампул является разновидностью вакуумного. Сущность его заключается в попеременной подаче пара и воды, время мойки 1 минута. Недостаток метода - плохо отмываются переходные зоны. Параконденсационный метод мойки ампул осуществляется на аппарате АП-30.

Ультразвуковой метод мойки ампул способствует не только мойке, но и отделению стеклянной пыли от стенок ампулы, обладает бактерицидным действием, недостаток - плохо отмывается капилляр.

Шприцевой метод обеспечивает высокую чистоту отмывки, но имеет  низкую производительность. Этот метод мойки ампул осуществляется на аппарате Кутателадзе.

 Используем параконденсационный метод вакуумной мойки ампул, разработанный Коневым Ф.А. Этот метод полностью исключает возможность попадания внутрь ампулы механических частиц, недостатком является плохое промывание переходной зоны капилляров. Осуществляется параконденсационный метод мойки при помощи аппарата АП-30.(Рис.4) Мойка в этом аппарате производится автоматически по заданной программе. Кассета с ампулами капиллярами вниз 6 помещается в рабочую емкость 1 , крышка 2 закрывается, и в аппарате проводится продувка пара через холодильник 4 и в рабочую емкость в течение 6с. Происходит вытеснение воздуха и прогрев его стенок. В распылитель 7 подается холодная вода с температурой 8-10⁰С под давлением 147098,75 Н/м². В результате контакта пара с капельками холодной воды из распылителя в холодильнике и рабочей емкости создается вакуум. Для удаления воздуха из ампул разрежение повторяется. Рабочая емкость заполняется обессоленной водой с температурой 80-90⁰С через трубопровод 11 до заданного уровня, который обеспечивает полное погружение капилляров ампул в воду. В аппарат через холодильник подается пар в течение 4 с, а затем в распылитель холодная вода. Разрежение, создающееся при этом, гасится подачей пара под давлением. Под действием гидравлического удара, связанного с резким перепадом давления, вода в виде турбулентного фонтанирующего потока устремляется внутрь ампулы. Исходная температура воды такова, что при возникающем разрежении она бурно закипает. Для удаления воды из ампул создается вакуум конденсацией пара. Таким образом, попеременной подачей пара и холодной воды проводится многократная мойка. Обычно в одной и той же порции моющей воды совершается от 4 до 9 гидроударов. Из рабочей емкости вода с загрязнениями удаляется через клапан 8 подачей пара под давлением. После этого вытесняется вода из ампул путем создания вакуума. В рабочую емкость наливается новая порция чистой воды (80-90⁰С) и циклы повторяются до полной очистки ампул. В 1-2 последних циклах проводится ополаскивание ампул водой дистиллированной с 4-мя гидроударами. После проведения этих циклов в аппарате создается вакуум без подачи воды в рабочую емкость. В это время из ампул окончательно удаляется вода, происходит их сушка и стерилизация. Производительность мойки 27000ампул в час.

 

 Оценка  качества ампул

Оценивают легкоплавкость ампульного стекла, химическую устойчивость, термическую устойчивость, светозащитные  свойства.

На ампульном стекле не должно быть налета карбонатов, пленки из поташа. Наличие этого свидетельствует о низкой химической устойчивости ампульного стекла.

Термическая устойчивость ампул – это способность ампул  выдерживать резкие колебания температуры при стерилизации без разрушения. Термическую устойчивость проверяют следующим образом. 50 ампул нагревают при температуре 180⁰С 30 минут, затем помещают в сушильный шкаф на 15 минут при температуре 170⁰С. После этого ампулы погружают в воду с температурой 20⁰С и выдерживают 1 минуту. 98% ампул, взятых на проверку должны оставаться целыми.

 ВР 1.4. Получение и подготовка воды.

 

В качестве растворителя применяется вода для инъекций –  это такая очищенная вода, которая  не содержит пирогенных веществ. Она  хранится не более 24 часов в асептических условиях. Пирогенные вещества - пирогенны - вещества бактериальной природы, вызывающие у теплокровных животных и у человека повышение температуры тела, изменения в картине крови, увеличение проницаемости сосудов, падение артериального давления, цианоз, рвоту, понос. Все инъекционные растворы не должны содержать пирогенных веществ.

 Вода для инъекций получается методом перегонки питьевой или обессоленной воды в специальных аквадистилляторах. Основными узлами аквадистилляторов являются испаритель, конденсатор и сборник.

Для получения воды для  инъекций применяют различные аппараты, например, стеклянный, изготовленный  из химически и термически устойчивого  стекла “пирекс ”, металлический бидистиллятор БД-1 и др. Они работают на принципе двойной перегонки. Используется оригинальный аппарат АА-1 для получения апирогенной воды. Апирогенная вода в этом аппарате получается путем тщательной сепарации пара на пути прохождения его из камеры в конденсатор. Можно использовать термокомпрессионный аквадистиллятор. Питание данного аппарата осуществляется водой деминерализованной.

Наиболее часто в промышленном производстве применяют аквадистилляторы многоступенчатые; они имеют три и более корпусов, расположенных вертикально или горизонтально.

Дистилляторы Finn-Aqua предназначены для перегонки воды, прошедшей ионообменную очистку.

Работа дистилляционных  колон Finn-Aqua основана на двух принципах: мгновенном испарении подаваемой воды и механическом центробежном отделении пирогенных веществ и механических включений.