Лабораторный регламент производства раствора атропина сульфата 0,1% для инъекций (на 1000 л в ампулах по 1 мл)

Возможно получение  стерильной и апирогенной воды методом  ультрафильтрации или обратного осмоса.

 

Воду деминерализованную можно получать с помощью ионного  обмена и с помощью методов  разделения через мембрану (обратного  осмоса, электродиализа, ультрафильтрации и др.)

Мы будем получать воду деминерализованную путем ионного обмена.

Ионный обмен основан  на использовании ионитов – сетчатых полимеров разной степени сшивки, петлевой или мелкопористой структуры, ковалентно связанных с ионогенными  группами. Диссоциация этих групп  в воде или растворах дает ионную пару – фиксированный на полимере ион и подвижный противоион, который обменивается на ионы одноименного заряда (катионы или анионы) из раствора. Катиониты слабо-, средне- и сильнокислотные содержат соответственно СООН, Н₂РО₄^- или HSO₄^- группы на сетчатых полимерах, например на основе стирола с дивинилбензолом и продукта конденсации фенолуксусной кислоты с формальдегидом. В фармацевтической промышленности используют сильнокислотные сульфокатиониты КУ-1, КУ-2 и пористый КУ-23.

Аниониты – сетчатые полимеры, способные к обмену анионов в растворах. В настоящее время в фарм. промышленности применяются сильноосновные аниониты АВ-171 и АВ-17, которые в ОН форме обменивают все анионы, содержащиеся в воде.

 Ионообменная установка  состоит из 3-5 пар катионитовых и анионитовых колонок (Рис. 5.). Непрерывность действия обеспечивается тем, что одна их часть находится в работе, а другая - на регенерации. Водопроводная вода поступает в катионитовую колонку, проходит через слой катионита в Н, затем в ОН – форме, подается на фильтр, задерживающий частицы разрушения ионообменных смол, с размером пор не более 5-10 мкм, и нагревается в теплообменнике до температуры 80-90⁰С. Насыщение ионообменников определяют по изменению реакции среды с помощью рН метра. Перед регенерацией иониты взрыхляют обратным током водопроводной воды. Катиониты регенерируют в несколько приемов 1; 0,7; 4% раствором серной кислоты. Перед сливом в канализацию кислоту полностью нейтрализуют мраморной крошкой. Аниониты восстанавливают в три приема: 2,6; 1,6 и 0,8 % раствором натрия гидроксида. После обработки растворами реагентов колонки промывают водой до заданного значения рН.

Деминерализованная вода используется для мойки дрота, ампул, вспомогательных материалов и питания  аквадистилляторов.

Термокомпрессионный аквадистиллятор. (Рис.6.)

Вода в данный прибор подается через регулятор давления 4 и через регулятор уровня поступает  в нижнюю часть конденсатора-холодильника 1, заполняет его межтрубное пространство, направляется в камеру предварительного нагрева 5, а из нее – в трубки испарителя 6. Здесь предварительно нагретая вода доводиться до кипения и образующийся пар откачивается из парового пространства 2 компрессором 3. В камере испарения создается небольшое разрежение 0.88 атм и закипание воды в трубках – при температуре 96⁰С. Вторичный пар в компрессоре снимается, его температура повышается до 103-120⁰С. Как греющий он проходит в межтрубное пространство испарителя и нагревает воду в трубках до кипения. В межтрубном пространстве образуется конденсат, который направляетсся в верхнюю часть конденсатора-холодильника, охлаждается и собирается в сборнике дистиллята. Качество воды апирогенной, получаемой в этом аппарате, высокое, так как капельная фаза испаряется на стенках трубок.

Нагревание и кипение в трубках испарителя происходит в тонком слое равномерно и без перебросов. Задерживанию капель из пара способствует также высота парового пространства. (Напомним, что пирогенные свойства дистиллят приобретает в результате переброса капельной фазы, содержащей пирогенные вещества, из испарителя в конденсатор и сборник.)

ВР. 1.5. Подготовка фильтров.

 

Фильтрующие материалы  должны максимально защищать раствор  от контакта с воздухом; задерживать  очень мелкие частицы и микроорганизмы; обладать высокой механической прочностью, чтобы препятствовать выделению волокон и механических включений; противодействовать гидравлическим ударам и менять свои функциональные характеристики; не изменять физико-химический состав и свойства фильтрата; не взаимодействовать с лекарственными, вспомогательными веществами и растворителем; выдерживать тепловую стерилизацию. Мы будем использовать друк-фильтр. Подготовка друк-фильтра к работе заключается в предварительном его промывании подкисленной горячей водой, а затем водой для инъекций.

        ТП. 1. Приготовление раствора.

ТП. 1.1. Растворение атропина сульфата.

Получение раствора проводят в помещениях второго класса чистоты с соблюдением всех правил асептики при периодическом включении  бактерицидных ламп.

Растворение осуществляется в герметически закрытых реакторах из фарфора с паровой рубашкой и мешалкой. Материал сосуда не должен влиять на приготовляемый раствор или загрязнять его.

Перед работой реактор  тщательно моют и ополаскивают водой  очищенной.

Применяют реактор  с пропеллерной мешалкой, имеющий вегитообразно изогнутые лопасти - угол наклона по длине от 45° у ступицы вала и до 20° на конце лопасти. Скорость вращения для жидкости - 3-30 об/сек. В жидкости создаются интенсивные осевые вертикальные потоки, что приводит к захвату всех ее слоев и обеспечивает перемешивание во всем объеме аппарата.

 

ТП. 1.2. Фильтрование раствора.

 

Проводится через друк-фильтр. Друк-фильтры работают при перепаде давления от 49033.25 Н/м до 196133 Н/м, которое создается в нашем случае диоксидом углерода. В качестве фильтрующего материала можно использовать бельтинг, несколько слоев фильтровальной бумаги и картон или ткань ФПП-15-3, фильтровальная бумага и капрон. Преимущество данного фильтра в том, что он защищает раствор от контакта с воздухом, так как фильтрование проводиться по принципу газовой защиты

ТП. 2. Ампулирование раствора.

ТП. 2.1. Наполнение ампул раствором.

 

Проводится в помещениях первого (А) класса чистоты с соблюдением  всех правил асептики. Фактический  объем наполнения ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ XI устанавливает объем заполнения 1.1 мл  для ампул с номинальным объемом 1.0. мл (для невязких растворов).

Наполнение ампул осуществляется 3-мя основными способами: вакуумным, параконденсационным и шприцевым.

Используем вакуумный способ. Вакуумный способ проводится на аппаратах АП-4М2. Принцип работы данного аппарата представлен на рисунке 7.

В корпусе 1 укреплена  емкость с расположенным внутри нее ложным дном 4 и нижним спуском с клапаном 6 для выхода в приемный бак 7.

Кассету с ампулами 3 капиллярами  вниз устанавливают внутрь аппарата на упоры, крышку закрывают, создают вакуум. Клапан 6 закрывают, в емкость подают раствор по трубопроводу 10 и создают расчетное разрежение, соответствующее требуемому объему наполнения. После наполнения ампул вакуум гасят подачей инертного газа. Оставшийся в емкости раствор сливается в бак 7 для регенерации.

 

ТП. 2.2. Запайка  ампул и проверка ее качества.

 

 Запайка ампул осуществляется 3-мя способами:

1) запайка при помощи  пламени газовой горелки способом  закатки при вакуумной технологии  ампулирования;

2) оттяжка капилляра  при шприцевой технологии ампулирования;

3) запайка осуществляется  с помощью пластмасс.

Мы будем применять  способ оплавления кончиков капилляров на машине для запайки ампул с инертной средой. Это более целесообразный способ для запайки ампул, наполненных раствором легко окисляющегося вещества.

Машина для запайки  ампул с инертной средой представлена на рисунке 8.

Ампулы из питателя 2 попадают в ячейки для вакуумирования непрерывно вращающегося барабана 3 и через золотник попеременно соединяются с вакуумной системой, происходит откачивание воздуха и подача инертного газа. Барабан 3 сопряжен с  вращающимся ротором для запайки ампул 4. Из ячейки барабана ампулы переходят в гнезда ротора и направляются к горелке 5, капилляры оплавляются и направляются в кассеты 6. Интервал после заполнения инертным газом очень короткий (не более 2-х минут), поэтому внутри ампулы при запайке сохраняется большой процент инертного газа.

Далее следует контроль качества запайки ампул. Эту операцию проходят все ампулы. Заполненную кассету с ампулами ставят в вакуум-аппарат капиллярами книзу, а затем донышками книзу и поочередно создают вакуум. Раствор из ампул, имеющих незапаянные капилляры, а также трещины в донышке и пульке отсасывается. Его собирают, фильтруют и вновь используют для заполнения ампул.

ТП 3. Стерилизация

       ТП 3.1. Стерилизация.

 

Выделяют 4 способа стерилизации: 1)термическая (тепловая) стерилизация влажным жаром (паром) или сухим жаром (горячим воздухом), 2)химическая стерилизация, в частности окисью этилена или другого соответствующего стерилизующего вещества, 3)механическая–стерилизующая фильтрация с последующей фасовкой в асептических условиях и 4)радиационная.

Стерилизацию данного  раствора будем проводить влажным жаром под давлением (автоклавированием). Для автоклавирования будем использовать специальный автоклав, который называется камерой Крупина (паровой стерилизатор АП-7). Устройство данного аппарата изображено на рисунке 9.  Это мощный автоклав, который имеет 2 открывающиеся крышки, причем корпус автоклава расположен в стене между двумя комнатами. С одной стороны автоклав загружается, а с другой выгружается. Это исключает возможность ошибочного попадания нестерильных ампул в стерильные ампулы. Раствор стерилизуют текучим паром при 120⁰С в течение 15 минут под давлением 0,11 МПа. Корпус стерилизатора прогревается глухим паром, чтобы не было его конденсации в рабочей камере. (Пар в автоклав подается из котельной.) Затем в стерилизационную камеру 4 для вытеснения воздуха подается острый пар 8. Отсчет времени начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизатор оснащен автоматической контрольной аппаратурой, типа прибора Бабенкова, с помощью которого непрерывно на контрольной ленте записывается давление и время. Контроль стерилизации осуществляется четырьмя максимальными термометрами, помещенными в различных углах автоклава. Стерилизаторы оснащаются предохранительными клапанами 5. Автоклавы таких размеров являются взрывоопасными и поэтому должны находиться под наблюдением Котлнадзора. На них должны быть исправные предохранительные клапаны, исключающие возможность повышения давления выше допустимого предела. Перед открытием автоклава после стерилизации необходимо постепенно уравновесить внутреннее давление с внешним.

 

ТП. 3.2. Проверка герметичности ампул.

 

После стерилизации ампулы обязательно проверяют на герметичность. Осуществляется 3 методами:

1) заполненную кассету ставят в вакуум-аппарат капиллярами книзу, а затем донышками книзу и поочередно создают вакуум. Раствор из ампул, имеющих незапаянные капилляры, а также трещины в донышке и пульке отсасывается. Его собирают, фильтруют и вновь используют для заполнения ампул.

2) кассеты с ампулами  помещают в 0,0005% раствор метиленового  синего, создают давление 100 кПа и  выдерживают 25минут при комнатной  температуре. Окрасившиеся в синий  цвет растворы в ампулах, бракуют  как негерметичные;

          3) ампулы помещают в высокочастотное 20-50 МГц электрическое поле. В герметичных ампулах в зависимости от давления наблюдается визуально фиолетовое или другого цвета свечение.

Для проверки герметичности  ампул будет использована установка  для обнаружения и отделения  негерметичных ампул швейцарской фирмы «Sandoz». Оценка герметичности ампул проводиться детектором, работающим при частоте 500 Гц и напряжении 16-25 КВ. Детектор позволяет по изменению величины электрического сопротивления ампулы (11-16 МОм) обнаружить не только дефектные ампулы, но и ампулы с утонченными стенками, которые представляют опасность при хранении и обработке.

ТП 4. Стандартизация

 

Все инъекционнные растворы подвергаются испытаниям на:

1. отсутствие механических включений;
2. стерильность;
3. бактериальные эндотоксины

 

Проверка на механические включения.

Контроль растворов  на отсутствие механических загрязнений  осуществляется невооруженным глазом в затемненном помещении на белом  и черном фонах, освещенных электрической  лампочкой 60 ватт. Расстояние от глаз контролера до ампул 25 см.

Контролер берет ампулу в руку, вносит в зону просмотра  в положении вверх донышками  и просматривает на белом и  черном фонах. Затем ампулы плавным  движением переворачивают в положение  вниз донышками и также просматривают  на белом и черном фонах.

Проверка стерильности.

Всей партии, загруженной  в автоклав, присваивается определенный номер серии. Эта партия так и  называется – стерильная серия. Из простерилизованных ампул часть  отбирается на бактериологический анализ в бактериологическую лабораторию. Там производиться вскрытие ампул в строго асептических условиях и посев раствора на питательные среды.

Если хотя бы из одной  ампулы раствор дал рост, вся серия  считается нестерильной.

 

Проверка на бактериальные  эндотоксины.

 

Испытание на бактериальные эндотоксины проводят для определения наличия или количества эндотоксинов, источником которых являются грамотрицательные бактерии, с использованием лизата амебоцитов мечехвоста Limulus polyphemus или Tachypleus tridentatus. Существует три принципа проведения данного испытания: принцип гель-тромба, основанный на образовании геля; турбидиметрический принцип, основанный на помутнении в результате расщепления эндогенного субстрата; хромогенный принцип, основанный на появлении окраски после расщепления синтетического пептидно-хромогенного комплекса.

В настоящем разделе  описаны шесть методов:

Метод А.  Гель-тромб-метод: предельное испытание.

Метод В.  Гель-тромб-метод: полуколичественное испытание.

Метод С.   Турбидиметрический кинетический метод.

Метод D.  Хромогенный кинетический метод.

Метод Е.  Хромогенный  метод конечной точки.

Метод F.  Турбидиметрический метод конечной точки.

Испытание выполняют  любым из этих шести методов. В  сомнительных и спорных случаях  окончательное решение принимают, основываясь на методе А, если иное не предписано в частной статье.