Карнитиновый челнок
Бета-окисление жирных кислот
Далее окисляется укороченная на два углеродных атома молекула ацил-КоА
Биоэнергетика процесса бета-окисления
- Биоэнергетика процесса бета-окисления жирных кислот складывается из произведения числа циклов бета-окисления на число молекул АТФ синтезируемых в каждом цикле (5АТФ):
- (Сn/2 -1) 5 = Х (АТФ)
- Например, при бета-окислении стеариновой кислоты (Cn=18) выход АТФ равен:
(18/2-1)5= 40 АТФ.
- Выход энергии при полном окислении жирных кислот до углекислого газа и воды складывается из суммы энергии выделенной при бета-окислении (Cn/2-1)5 и энергии высвобождаемой при окислении в цикле Кребса всех молекул ацетил-КоА, образовавшихся при бета-окислении данной жирной кислоты (Сn/2)12:
- (Сn/2-1)5 + (Cn/2) 12 = Х АТФ
- Например, при полном окислении стеариновой кислоты (Cn=18) выход АТФ равен:
- (18/2-1) 5 + (18/2)12= 40+108 = 148 АТФ.
Оксиление ненасыщенных жирных кислот
- Природные ненасыщенные жирные кислоты имеют цис-конфигурацию, тогда как при окислении насыщенных жирных кислот образующийся еноил-КоА в находится в транс-конфигурации.
- В этой связи, ненасыщенные жирные кислоты до места расположения двойной связи окисляются как насыщенные.
- Затем под воздействием 4,3-цис-2,3-транс-изомеразы двойная связь из положения 3-4 перемещается в положение 3-2 и приобретает транс-форму, а далее процесс идет обычным путем.
Химизм окислениея ненасыщенных жирных кислот
Простагландины (эйкозаноиды)
и их роль в регуляции метаболизма
Синтез простагландинов
- Арахидоновая кислота как источник простагландинов подвергается действию фермента циклооксигеназы, входящей в состав полиферментного комплекса - простагландинсинтетазы.
- Циклооксигеназа катализирует этот процесс только в присутствии кислорода.
- В результате образуются биологически активные промежуточные продукты - эндопероксиды простагландинов, называемые также простагландины G2 и Н2 (ПГG2, ПГН2 ).
- В стенке сосудов из эндопероксида типа ПГG2 синтезируется простациклин I (ПГI2) - сильнейший природный ингибитор агрегации тромбоцитов.
- В большинстве тканей из ПГН2 синтезируются простагландины типа ПГЕ2, ПГF2a, ПГА2, ПГD2 и тромбоксаны. При изомеризации двойной связи в циклопентановом кольце ПГА2 образуются ПГС2 и ПГВ2.
- В лейкоцитах метаболизм арахидоновой кислоты идет по иному пути.
- С участием фермента липооксигеназы она превращается в нециклические ненасыщенные производные, которые получили название лейкотриенов (ЛТ) типа А,В,С,D,Е (ЛТА, ЛТВ, ЛТС, ЛТD, ЛТЕ).
Биологическое действие простагландинов
- Повышая уровень цАМФ в эндокринных железах, простагландины стимулируют образование и секрецию гормонов (стероидных горомонов, иодтиронинов, инсулина, катехоламинов),
- в жировой ткани простагландины снижают уровень цАМФ и тормозят липолиз подобно инсулину.
- ПГF2а регулируют сокращение гладкой мускулатуры мышц матки, бронхов и кишечника, действуя через цГМФ и ионы Са.
- ПГD2, ПГG2, ПГН2, ТХА2 и лейкотриены (ЛТ) вызывают сокращение бронхов, ПГЕ - их расслабление.
- ПГF2a и тромбоксан А2 сужают кровеносные сосуды и повышают артериальное давление,
- Простациклины (ПГI2) и ПГЕ2 вызывают сосудорасширяющий эффект и падение давления, увеличивают мочевыведение и выведение с мочей натрия.
- Простагландины и особенно ПГF2a, усиливают сокращение матки, маточных труб и вызывают рассасывание желтого тела, тем самым, облегчая прерывание беременности, оказывают родостимулирующее действие.
- В этой связи простагландин ПГFa2 (динопрост, энзопрост F) используют в акушерстве для прерывания беременности и как родостимулирующее средство.
- ПГЕ тормозят секрецию желудочного сока, а ПГF2a - ее усиливают.
Биологические эффекты простагландинов
- Аллергическая и анафилактическая реакции организма связаны с ускоренным образованием в легочной ткани простагландинов (ПГG2, ПГН2) и тромбоксанов (ТХА2) и смеси лейкотриенов (ЛТ).
- Аспирин, индометацин, диклофенак и др., ингибируя циклооксигеназу, препятствуют синтезу простагландинов.
- Глюкокортикоиды, блокируя фосфолипазу А2, снижают образование простагландинов и оказывают противовоспалительный эффект.
- Простагландин Е2 препятствует развитию язв желудка и кишечника . Поэтому препараты (особенно глюкокортикоиды, аспирин) подавляющие биосинтез простагландинов, могут вызвать образование язв и желудочно-кишечные кровотечения.
- Простагландин Е2 (динопростон, простин Е2) применяют для купирования приступов спазма бронхов, гипертонии и язвенной болезни.
- Простациклин (ПГI2), напротив, является сильнейшим природным ингибитором агрегации тромобоцитов и антитромообразующим веществом.
- Тромбоксан А2 способствует образованию тромбов в сосудах, так как вызывает слипание и агрегацию тромбоцитов.
- Антитромбический эффект аспирина и индометацина объясняется тем, что они тормозят образование тромбоксана и препятствуют агрегации тромбоцитов.
Биосинтез жирных кислот
- Источником для синтеза жирных кислот служит малонил-КоА, образующийся из ацетил-КоА.
- Ацетил-КоА доставляется к месту синтеза жирных кислот из митохондрий, где он образуется при бета-окислении жирных кислот.
- Доставка ацетил-КоА из митохондрий в цитозоль осуществляется либо карнитиновым челночным механизмом, либо с помощью цитрата.
- В митохондриях из ацетил-КоА и щавелево-уксусной кислоты (ЩУК) синтезируется цитрат, который при участии специфической транслоказы митохондриальной мембраны доставляется в цитозоль.
Синтез малонил КоА
Синтез пальмитиновой кислоты
- Для синтеза пальмитиновой кислоты нужно семь таких циклов, соответственно требуется семь остатков малонила и один ацетил.
- Синтезированная пальмитиновая кислота соединяется с КоА и образуется пальмитоил-КоА.
- Синтез жирных кислот с числом углеродных атомов больше чем у пальмитиновой кислоты может идти в митохондриях и в цитозоле.
- В митохондриях для этих целей к пальмитоил-КоА присоединяется ацетил-КоА при участии соответствующих ферментов, а в цитозоле используется малонил-КоА.
Синтез кетоновых тел
- По мере накопления жирных кислот, ацетил-КоА расходуется для синтеза кетоновых тел.
- К кетоновым телам относятся ацетоацетат и бета-гидроксибутират (ацетоуксусная и бета-оксимаслянная кислоты).
- Синтез кетоновых тел имеет место только в печени, в других органах он не идет.
- Синтез кетоновых тел начинается с образования ацетоацетил-КоА из двух молекул ацетил-КоА при участии ацетил-КоА-ацетилтрансферазы:
- СН3
- СН3 СН3 НS-КоА
|
- | | С=О
- С=О
+ С=О
|
- \
\ ацетилтрансфераза СН2
- S-КоА
S-КоА
|
- ацетил-КоА ацетил-КоА С=О
- \
- S-КоА
- ацетоацетил-КоА
Далее под воздействием β-гидрокси β-метил глутарил КоА синтетазы при использовании еще одной молекулы ацетил-КоА образуется β-гидрокси β-метилглутарил КоА , которы лиазой разрушается с образованием ацетоацетата - одного из кетоновых тел
Восстановление ацетоацетата приводит к образованию второго кетоноого тела β-гидроксибутирата. В случае избытка ацетоацетата в тканях возможно спонтанное декарбоксилирование ацетоацета и образование ацетона
Использование кетоновых тел
- В сердечной мышце ацетоацетат обменивается с сукцинил-КоА на НS-КоА и, образующиеся ацетоацетил-КоА и сукцинат включаются в общие пути катаболизма как непосредственные источники энергии
В норме в крови уровень кетоновых тел 0,1-0,6 ммоль/л.
- Повышение их уровня (гиперкетонемия) наблюдается при сахарном диабете и при длительном голодании (2 и 3 фазы голода), когда имеет место усиленный процесс окисления жирных кислот.
- Появление кетоновых тел в моче называется кетонурия. Глубокая кетонемия приводят к метаболическому ацидозу.
Тема №7: Обмен липидов.
Цель: Дать представление о катаболических и анаболических путях превращение липоидов и их биологической роли
- Основные вопросы лекции:
- 1.Обмен стероидов. Представление о биосинтезе холестерина, регуляция этого процесса. Включение холестерина в ЛПОНП.
- 2.Синтез желчных кислот. Выведение холестерина и желчных кислот из организма.
- 3.Гиперхолестеринемия, причины ее возникновения. Внутрисосудистый липолиз.
- 4.Биохимия атеросклероза. Механизм развития желчнокаменной болезни.
- 5.Представление о биосинтезе и катаболизме фосфолипидов и гликолипидов.
- 6.Понятие о сфинголипидозах.