Биосинтез холестерина
- К стероидам относятся углеводороды производные циклопентан-пергидро-фенантрена, метилированные в положении 13
(эстран) или в положениях 10 и 13 (андростан)
- Многие стероиды имеют в положении
17 боковую цепь.
- По строению этой боковой цепи различают четыре группы стероидов:
- - стерины (холестерин) - восьмиуглеродная боковая цепь,
- - желчные кислоты - пятиуглеродная боковая цепь,
- - кортикостероиды и прогестерон - двууглеродная цепь,
- - эстрогены и андрогены - в положении 17 цепи нет
Главным источником для синтеза холестерина является ацетил-КоА, и до стадии образования -гидрокси--метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) синтез идет тем же механизмом, что и синтез кетоновых тел
Под воздействием мевалонат киназы с использованием двух молекул АТФ образуется мевалонилпирофосфат, при декарбоксилировании которого образуется изопентилпирофосфат и далее диметилаллилпирофосфат:
Синтез фосфолипидов и гликолипидов
- Для синтеза фосфолипидов и гликолипидов - главных структурных компонентов мембран клетки, кроме типичных компонентов липидов (глицерофосфат и жирные кислоты) необходимы сфингозин, холин или коламин, сиаловые кислоты и другие производные углеводы
- Коламин и холин синтезируются из аминокислоты серин.
Донатором метильных групп при синтезе холина служит метионин, присутствующий в клетках в форме
S-аденозилметионина:
Коламин под воздействием коламин фосфокиназы активируется образуя коламин фосфат
Аналогично образуется фосфохолин, который необходим для синтеза лецитинов и др.
Аналогично образуется фосфохолин и далее его активная транспортная форма ЦДФ-холин, который лецитиназой присоединяется к диглицериду образуя лецитин:
Синтез гликолипидов
- Синтез гликолипидов идет на мембранах эндоплазматического ретикулума,
- Образовавшиеся гликолипиды размещаются на поверхности мембраны, выстилающей цистерны эндоплазматического ретикулума.
- Отсюда они транспортируются в аппарат Гольджи и, включаясь в состав наружной поверхности плазматическиой мембраны, выходят из клетки.
- Синтез сфингозина, главного структурного компонента сфингофосфатидов и гликолипидов, также в основном идет в печени.
- Источником служит аминокислота серин и пальмитоил-КоА
Под воздействием фермента сфингозин-ацилтрансферазы к сфингозину пептидной связью присоединяется жирная кислота образуется церамид:
Далее к церамиду присоединяется фосфохолин образуется сфингозинфосфатид сфингомиелин:
Синтез гликолипидов
- Синтез гликолипидов также происходит с использованием церамидов.
- При синтезе цереброзидов к церамиду присоединяются гликозидной связью моносахариды (глюкоза или галактоза) доставляемые в виде УДФ-глюкозы или УДФ-галатозы:
- церамид + УДФ-глюкоза цереброзид + УДФ
Цереброзиды
могут синтезироваться по альтернативаному пути.
- Вначале образуется производное сфингозина и галактозы называемое психозин:
сфингозин + УДФ-галактоза психозин + УДФ
- Затем психозин ацетилируется какой-либо жирной кислотой и образуется цереброзид:
психозин +
R-СО-S-КоА цереброзид + НS-КоА
Синтез ганглиозидов
- Ганглиозиды - гликолипиды мембран нейронов синтезируются либо
- из церамидов, к которым последовательно присоединяются остатки галактозы, глюкозы и обязательно сиаловые кислоты,
- либо - из психозина.
Сиаловые кислоты подготавливаются для реакций синтеза ганглиозидов путем образования ЦМФ-сиаловая кислота, которая присоединяется церамиду. Одновременно присоединяется галактоза, доставляемая в составеУДФ-галактозы, образуется ганглиозид
Катаболизм гликолипидов - сфинголипидозы
- Катаболизм гликолипидов обеспечивается группой специфических ферментов находящихся в лизосомах. Это сфингомиелиназа, бета-глюктозидаза, бета-галактозилгидролаза, альфа-галактозидаза, гексозамидиназа А и В и другие.
- Существует около десятка специфических лизосомных болезней накопления - сфинголипидозов (гликолипидозов).
- Одним из сфинголипидозов является болень Гоше (Gaucher), наследуемая по аутосомно-рецессивному типу.
- При этом заболевании происходит накопление в клетках печени селезенки, легких и др. глюкозилцерамида (цереброзида) вследствие повреждения фермента бета-глюкозидазы, разрушающего этот гликолипид на глюкозу и церамид.
- Это приводит к увеличению печени и селезенки в 4-5 раз по сравнении с нормой. Развивается анемия, задерживается умственное развитие, нередки явления геморрагического диатеза, остеопороз.
- В связи с инфильтрацией легких клетками Гоше появляются признаки дыхательной недостаточности. Рентгенологические изменения в легких напоминают милиарный туберкулез. Прогноз не благоприятен.
Гликолипидозы
- При болезни Фабри (Fabri) имеет место дефект сцепленного с Х-хромосомой гена, транскрибирующего синтез фермента альфа-галактозидазы. В результате в тканях накапливается тригликозилцерамид. Клиника болезни Фабри напоминает болезнь Гоше.
- Сфинголипидоз Тей-Сакса (амавротический идиотизм, болезнь Tay-Sachs). Это заболевание сопровождается перерождением сетчатой субстанции мозга, демиелинизацией нервных волокон, слепотой, слабоумием, параличом. Заболевание связано с отсутствием фермента гексозамидиназы А, обеспечивающий катаболизм ганглиозидов типа GМ2, которые накапливаются в первую очередь в ганглиях и глиальных клетках мозга.
- При болезни Нимана-Пика (Niemann-Hick) вследствие отсутствия фермента сфингомиелиназы, разрушающего сфингомиелины, они накапливаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы, в клетках нервной ткани, что ведет к резкому отставанию ребенка в нервно-психическом развитии, появлении глухоты и слепоты
- Терапия сфинголипидозов введением недостающих лизосомальных ферментов может быть благоприятной, если начать лечение с очень раннего детского возраста.