Связь структуры и действия лекарственных веществ, относящихся к эстрогенам и гестагенам

 

1. ПРИРОДНЫЕ  ЭСТРОГЕНЫ

1.1 Эстрогенные препараты стероидного  строения

Эстрон

Oestronum

Синоним: Фолликулин

3-окси-эстра-1,3,5(10) триен-17-он 

Характеристика. Белое кристаллическое  вещество. Практически нерастворимо в воде, растворимо в спирте, эфире, маслах.

Фармакология. Эстрон является естественным фолликулярным гормоном, необходимым  для нормального развития женского организма. Он начинает вырабатываться в яичниках с наступлением периода  полового созревания и образуется в  созревающих фолликулах до наступления  климактерического периода. Вместе с гормоном желтого тела - гестагенон фолликулярный гормон участвует  в осуществлении менструального цикла. Оба гормона необходимы для  осуществления функции деторождения.

Эстрон применяют при патологических состояниях, связанных с недостаточной  функцией яичников: при первичной  и вторичной аменорее, вторичной  половой недостаточности, гипоплазии полового аппетита, при климактерических расстройствах, бесплодии, слабости родовой  деятельности, переношенной беременности и др.

Эстроген оказывает гипохолестеринемическое  действие, уменьшает коэффициент  холестерин/ фосфолипиды, повышают соединение в крови липопротеидов. Их применение для лечения и профилактики атеросклероза  затруднено, так как при длительном применении у мужчин возникают явления  феминизации, а у женщин возникают  пролиферативные изменения в  эндометрии и маточные кровотечения.

Активность эстрона определяют биологическим методом - по его способности  вызывать течку у кастрированных самок (свиней и крыс). В 1мг содержится 10000ЕД.

Применение эстрогенных препаратов необходимо проводить под тщательным наблюдением врача. Длительное использование  может привести к развитию маточных кровотечений, гиперплазии эндометрия, развитию опухолей эндометрия.

Эстрогенные препараты противопоказаны  женщинам при злокачественных и  добросовестных новообразованиях половых  органов, молочных желез и других органов, при мастопатии, склонности к маточным кровотечениям, а также  в гиперэстрогенной фазе климатического периода.

Форма выпуска: 0,05 и 0,1 масляный раствор  в ампулах по 1 мл.

Хранение: в прохладном, защищенном от света месте. [6].

Эстрадиола дипропионат

Oestradidioli dipropionas

Синонимы:Estradiol dipropionate, Estradioli dipropionas

Эстратриен-1,3,5,(10)-диола-3,17 бетта дипропионат

Характеристика. Белый кристаллический  порошок. Практически нерастворим  в воде, трудно растворим в спирте и растительных маслах.

Эстрадиол образуется в организме  женщин вместе с эстроном. Активность 1 мг эстрадиола бензоата соответствует 10000ЕД. В виде эфиров (бензоата и дипропионата) эстрадиол мало разрушается в  тканях организма. Эфиры эстрадиола медленно всасываются, выделяются и  оказывают длительное влияние на организм.

Фармакология. Эстрадиола дипропионат  оказывает сильное, замедленное  и продолжительное действие. Показания  к применению и противопоказания такие же, как для эстрона. Также  эстрадиола пропионат используется в качестве гемостимулирующего средства у мужчин при остром радиационном поражении.

Эстрадиола дипропионат вводят внутримышечно.

Форма выпуска: 0,1 % масляный раствор  в ампулах по 1 мл.

Хранение: список Б. В прохладном, защищенном от света месте. [5].

Климактерин

Climakterin

Комбинированный препарат, содержит в одной таблетке (драже) эстрадиола бензоата 25 ЕД ,сухого порошка из яичников 30 мг, теобромина и кофеина по 0,025г, нитроглицерина 0,0002 г, фенолфталеина 0,006г, кальция фосфата 0,004г.

Применяется при ангионевротических явлениях, возникающих в климактерическом периоде.

Назначают по 1-2 драже 2-3 раза в день.

Форма выпуска: драже в упаковке по 50 шт. [5].

Эстрадиола  валерат

Estradiol valerate

Синонимы: Proginova. Premarine

Характеристика. Эстрадиола валерат  является эфиром природного эстрогена  эстрадиола. Фармакология. Монопрепараты  эстрадиола широко применяются для  лечения первичного гипогонадиума  и аненореи (по 2-4 мг/сут). В виде 21 дневных циклов с недельными перерывами во время которых назначают гестагены.

Форма выпуска: таблетки по 0,6 и 1,2 мг; драже по 2 мг.

Эстрадиола валарат применяется  в комбинированных эстроген-гестрогенных препаратах, для проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин в пернменопаузе и постменопаузе.

Перименопауза - это период в жизни  женщин, который охватывает промежуток времени с начала угасания функции  яичников, менопаузу и еще 1 год  после нее. Постменопауза - период, который  следует за менопаузой и продолжающийся до смерти женщин. В связи с угасанием  функции яичников и дефицитом  эстрогенов в организме происходит гормональная перестройка, которая  ведет за собой ряд болезненных  изменений, которые можно разделить  на 3 группы:

1.         Ранние симптомы менопаузы (в течение 1 года):

- вазомоторные нарушения: колебания  АД, раздражительность, сонливость, беспокойство, депрессия.

2.         Средневременные симптомы менопаузы (2-5 лет после менопаузы):

-  атрофия органов репродуктивного тракта, это приводит к появлению сухости слизистой влагалища, зуду, учащенному мочеиспусканию;

-   наблюдается на коже появление морщин, выпадение волос, ломкость ногтей и др.

3.         Поздние симптомы менопаузы (5 лет и более):

-  прогрессирование нарушений липидного обмена и атеросклероза;

-  остеопороз (потеря массы костной ткани).

Проведение заместительной гормональной терапии эстрадиол валератом  позволяет провести воздействие  на кандуктивную группу симптомов. При  этом придерживаются следующих принципов:

1.         при заместительной терапии необходимо использовать природный эстрогены;

2.         эстрогены назначается в минимальных дозах;

3.         длительность ЗГТ составляет 5-7 лет;

4.         у женщин с удаленной маткой ЗГТ можно проводить чистыми эстрогенами, у остальных ее проводят комбинированными эстроген-гестагенными средствами;

5.         для женщин находящихся в перименопаузе ЗГТ проводят циклами: с 1 по 10 дней – чистый эстроген, с 11-20 дней – эстроген с прогестинами и 8 дней – перерыв. Для женщин находящихся в постменопаузе ЗГТ проводят комбинацией эстроген прогестинами непрерывно с 1 по 28 день цикла. [6].

Этинилэстрадиол

Aethinyloestradiolum

Синоним: Ethinylestradid, Microfollin forte.

альфа этинилэстратриен-1,3,5(10) диол- 3,17 бетта

Характеристика. Белый или кремовато-белый  мелкокристаллический порошок. Практически  не растворим в воде, растворим  в спирте и растительных маслах.

Фармакология. По строению и действию этинилэстрадиол близок к эстрадиолу. Химически отличается от эстрадиола включением этилового радикала (-C=CH) в положении С17 , что приводит значительному усилению активности и сохранению эффекта при приеме препарата внутрь.

Дозы препарата и длительность применения следует индивидуализировать  в зависимости от характера заболевания  и эффективности лечения. При  гипогонадизме и аменорее этинилэстрадиол  назначают по 20-100 мг/сут в виде 20 дневного цикла с последующим 5-7 дневным перерывом, во время которого назначают гестагены.

Для устранения нервно-сосудистых расстройств  при эстрогенной недостаточности  препарат назначают по 0,01-0,02 мг в  день в течении 10-15 дней, курс лечения  необходимо повторить.

Этинилэстрадиол применяют при  лечении рака предстательной железы и рака молочной железы, при этом доза возрастает до 3 мг в день, курс лечения длительный. При больших  дозах этинилэстрадиол вызывает тошноту, рвоту, головокружение.

Форма выпуска: по 0,01 и 0,05 мг.

Хранение: списка Б, в защищенном от света месте. [7].

1.2 Эстрогенные препараты нестероидного  строения

Синестрол

Synoestrolum

Синоним: Hexestrolum

Мезо-3.4-Ди-(пара-оксифенил)-гексан

Характеристика. Белый или белый  со слегка желтоватым оттенком порошок  без запаха. Практически нерастворим  в воде, легко растворим в спирте, трудно растворим в персиковом масле.

Фармакология. Синестрол является соединением, которое по химическому  строению отличается от стероидных эстрогенных  гормонов, но по биологическим и  лечебным свойствам близок к ним. Синестрол по активности равноценен эстрону: 1 мг синестрола соответствует 10000 ЕД. Вводят синестрол внутримышечно, под кожу и внутрь.

Применяют при гипогенитализме, аменорее, для уменьшения лактации у женщин в послеродовом периоде, при раке молочной железы и предстательной железы.

Побочное действие: тошнота, рвота, головокружение. При приеме больших  доз возникает токсическое повреждение  печени, кровотечения у женщин, выраженная феминизация у мужчин (понижение половой функции, набухание молочных желез, пигментация сосков, уменьшение размеров яичек). Синестрол и его аналоги противопоказаны при беременности, заболеваниях печени и почек.

Форма выпуска: таблетки по 0,001 г (1мг); 0,1% (1 мг в 1 мл) и 2% (20 мг в 1 мл) масляные растворы в ампулах по 1 мл; 2% раствор применяют  для больных со злокачественными новообразованиями.

Хранение: списка Б, в защищенном от света месте. [5].

Сигетин

Sygethinum

Дикалиевая соль мезо-3,4-ди(пара-сульфофенил)-гексана

Характеристика. Белый кристаллический  порошок. Трудно растворим в воде (1:50), легко растворим в горячей  воде, нерастворим в спирте.

Фармакология. По структуре сигетин  имеет сходство с синестролом, но эстрогенного действия не оказывает. Эффективен при легких климактерических расстройствах.

Препарат усиливает сокращение матки, улучшает плацентарное кровообращение.

Применяют сигетин для ускорения  родов и лечения внутриутробной асфиксии плода. Применение сигетина во время родов противопоказано  при массивной кровопотере у  рожениц и преждевременной отслойке плаценты.

Форма выпуска: таблетки по 0,05 и 0,1 г; 1% раствор в ампулах по 1 и 2 мл.

Хранение: список Б, в сухом защищенном от света месте. [6].

1.3 Антиэстрогенные лекарственные  средства

Кломифенцитрат

Clomihencitras

Синонимы: Clomifene citrae

1-(4-(2-Диэтиламиноэтокси)фенил)-1,2-дифенил-2-хлорэтилена  цитрат

Характеристика. Белый или белый  с черноватым оттенком кристаллический  порошок, малорастворим в воде, умеренно растворим в спирте.

Фармакология. Данный препарат является смесью цис- и трансформы указанного соединения. Причем более активной является цисизомер, соединение которого в препарате составляет не менее 50%.

Кломифенцитрат относится к  группе препаратов, называемых антиэстрогенами. Их действие обусловлено способностью связываться с эстрогенозависимыми  рецепторами в гипоталамусе и  яичниках. В малых дозах они  способны усиливать секрецию гонадотропинов (пролактина, фолликулостимулирующего  и лютеинизирующего гормонов) и стимулируют  овуляцию. Если в организме содержится малое количество эндогенных эстрогенов данные препараты оказывают умеренный  эстрогенный эффект, однако при высоком  уровне эстрогенов они оказывают  антиэстрогенное действие. Уменьшая уровень циркуляции эстрогенов они  способствуют увеличению секреции гонадотропинов. Применяют кломифенцитрат как средство стимулирующее овуляцию при ановуляторной  дисфункции яичников и связанном  с ней бесплодии, при дисфункциональных  маточных кровотечениях, при раке молочной желез.

Кломифенцитрат, в связи со стимуляцией  секреции гонадотропинов, применяют  при андрогенной недостаточности, олигоспермии у мужчин и при задержке полового и физического развития у подростков мужского пола. Также  он может применяться с диагностической  целью.

Для стимуляции овуляции назначается  внутрь в дозе 50 мг 1 раз в день (перед сном), начиная с 5-го дня  менструального цикла, в течении 5 дней.

При диссеминированном раке молочной желез назначают по 100 мг 2 раза днем 1 утром и вечером ежедневно  в течении длительного срока.

В процессе лечения кломифенцитратом необходимо постоянное наблюдение гинеколога, следует проверить функцию яичников, осуществить влагалищные исследования.

Кломифенцитрат вызывает следующие  побочные явления: гиперстимуляцию  яичников, которая проявляется болями в нижней части живота, в метеоризме; увеличение размеров яичников; возможны тошнота, понос, приливы крови к  лицу, головокружение, аллергические  дерматозы, нарушение зрения.

Мужчинам кломифенцитрат назначают  по 50 мг 1-2 раза в день в течении 3-4 месяцев под систематическим  контролем спермограммы. Подросткам с задержкой полового и физического  развития назначают по 50-100 мг в сутки (в зависимости от массы тела) курсами по 10 дней; всего 3 курса с  промежутками 1-3 месяца.

Кломифенцитрат противопоказан при  беременности, доброкачественных новообразованиях, органических заболеваниях ЦНС, болезнях печени, склонности к тромбообразованию. Не следует назначать препарат лицам, работа которых требует быстрой  психической и физической реакции.

Форма выпуска: таблетки по 0,05 г (50 мг) по 30 штук в банках светозащитного стекла.

Хранение: список Б, в защищенном от света месте. [6].

 

2. СИНТЕТИЧЕСКИЕ  ЭСТРОГЕНЫ

Естественные эстрогены были подвергнуты  различным химическим модификациям. Наиболее важным результатом этих изменений  было повышение эффективности гормонов при пероральном назначении.

Помимо стероидных эстрогенов было синтезировано и использовано в  клинике большое количество нестероидных препаратов с эстрогенной активностью - диэтилстильбэстрол, хлоротрианизен, металленэстрил.

Диэтилстильбэстрол

Diaethylstilboestrolum

Синоним: diethylstilbestrol, Diethylstilbestrolum

Транс-3,4-Ди-(пара-оксифенил)-гексен-3

Характеристика. Белый кристаллический  порошок. Растворим в спирте, эфире, жирных маслах, очень малорастворим  в воде.

Фармакология. По силе действия диэтилстильбэстрол эквивалентен эстрадиолу, но он не теряет своей активности при пероральном  приеме и может назначаться внутрь. В отличии от эстрадиола обладает более длительным действием. В 1 мг содержится 20000ЕД.