Связь структуры и действия лекарственных веществ, относящихся к эстрогенам и гестагенам

Диэтилстильбэстрол применяется  в гинекологии, а также при  гипертрофии и раке предстательной железы. В настоящее время в  связи с побочными явлениями  он имеет ограниченное применение.

Форма выпуска: 3% раствор в масле  в ампулах по 1 мл.

Хранение: список Б, в защищенном от света месте. [6].

 

3. ПРОГЕСТИНЫ

3.1 Естественные прогестины

Прогестерон

Прогестерон представляет собой основной прогестин у человека. Кроме того, он оказывает важное гормональное действие, он является предшественником эстрогенов, андрогенов и адренокортикостероидов. Он синтезируется яичниками, семенниками  и корой надпочечников из циркулирующего в крови холестерина. Большое  количество этого гормона синтезируется  и высвобождается плацентой во время  беременности.

В яичниках продукция прогестерона в первую очередь синтезируется  желтым телом. Здоровые мужчины секретируют 1-5 мг прогестерона в сутки, что создает  концентрацию в плазме 0,03 мкг/дл. У  женщин во время фолликулярной фазы цикла, когда секреция прогестерона составляет только несколько миллиграммов в день, его уровень лишь немного  выше. Во время лютеиновой фазы содержание гормона повышается с 0,5 мкг/дл до более  чем 2 мкг/дл. [7].

Фармакокинетика

Прогестерон быстро абсорбируется  при любом пути введения. Период его полувыведения из плазмы составляет приблизительно 5 минут, при этом небольшое  количество гормона временно депонируется в жирах организма. Он практически  полностью метаболизируется во время  первого прохождения через печень и по этой причине практически  не дает эффекта при назначении внутрь.

В печени прогестерон метаболизируется до прегнандиола и конъюгирует с  глюкуроновой кислотой. В виде глюкуронида  прегнандиола он экскретируется в мочу. Количество прегнандиола в моче используется как показатель секреции прогестерона. [8].

Физиологические эффекты

Механизм действия. Прогестины проникают  в клетку и присоединяются к прогестероновым  рецепторам, распределенным в ядре и цитоплазме. Комплекс лиганд-рецептор связывается с эффекторным элелементом, активируя транскрипцию генов. Эффекторный  элемент для прогестерона подобен  кортикоидному эффекторному элементу; специфичность ответа зависит от того, какой рецептор имеется в  данной клетке. Комплекс прогестерон-рецептор образует димер до того, как связывается  с ДНК. Однако отличие от эстрогеновых рецепторов он может образовывать как  гетеро-, так и гомодимеры.

Эффекты прогестерона. Прогестерон  оказывает слабое действие на метаболизм белков. Он стимулирует активность липопротеидлипазы и способствует депонированию жиров. Более выражено действие гормона на метаболизм углеводов. Прогестерон увеличивает базальный  уровень инсулина и инсулиновый  ответ на колебания содержания глюкозы  у больных.

Прогестерон повышает температуру  тела, влияет на деятельность центров  дыхания (активизируется респираторный  ответ на СО2). Прогестерон и родственные  ему стероиды оказывает также  центральное угнетающее и гипнотическое  действие.

Прогестерон отвечает за развитие альвеол  и долек секреторного аппарата молочных желез, за созревание и изменения  секреции эндометрия, которые происходят в процессе овуляции. Гормон снижает  уровень многих аминокислот в  плазме и усиливает экскрецию  азота с мочой. [8].

Клиническое использование прогестинов

Прогестиновые гормоны в основном используются для заместительной гормональной терапии и в качестве средств  гормональной контрацепции. При парентеральном, применении в больших дозах в  качестве монотерапии (например, 150 мг медроксипрогестерона ацетата внутримышечно  каждые 90 дней) возникает длительное подавление овуляции и аменорея. Такое  назначение используется при лечении  дисменореи, эндометриоза, гирсутизма и патологических кровотечений, а также для контрацепции. Основным недостатком этой схемы является необходимость длительного периода восстановления функции яичников после прекращения приема.

Прием медроксипрогестерона ацетата  по 10-20 мг внутрь два раза в неделю или по 100 мг/м2 внутримышечно каждые 1-2 недели останавливает ускоренное половое созревание у детей. Прогестерон  можно использовать для тестирования секреции эстрогенов. Кровотечение, следующее  за отменой 5-7-дневного введения 150 мг/день прогестерона или 10 мг/день медроксипрогестерона у больных с аменореей, возникает  только в том случае, если эндометрий предварительно стимулируется эстрогенами.

Прогестин способен вызывать у некоторых  больных повышение кровяного  давления. У женщин наиболее активные прогестины снижают также концентрацию ЛПВП в плазме, что повышает вероятность  возникновения инфаркта миокарда. [4].

Прогестерон

Progesteronum

Прегнен-4-дион-3,20

Характеристика. Белый кристаллический  порошок. Практически нерастворим  в воде, растворим в спирте, трудно растворим в растительных маслах.

Фармакология. При любых способах введения быстро абсорбируется. Максимальная концентрация при приеме внутрь достигается  через 1-3 часа, при нитровании аппликации через2-6 часов. Степень связывания с  белками плазмы около 90%. В печени превращается в 3-альфа, 5-бета-прегиан-диол. Экскретируется с мочой в виде глюкуронидов и прегнандиола.

Противопоказания. Гиперчувствительность, опухоли груди и репродуктивных органов, нарушение функции печени, вагинальные кровотечения, склонность к тромбозам.

Ограничения к применению. Бронхиальная астма, сердечная недостаточность, гипертензия, нарушение функции  почек, заболевание ЦНС, сахарный диабет, внематочная беременность, кормление  грудью.

Побочные действия. При приеме внутрь: сонливость и головокружение, расстройства менструального цикла.

Инъекции: тромбоэмболия, апатия, холестатический  гепатит, нарушение зрения, изменение  массы тела, отеки, увеличение молочных желез, аллергические реакции.

Форма выпуска. 1%, 2,5% растворы (10 и 25 мг) в масле в ампулах по 1 мл. [1].

3.2 Группа прегнана

Оксипрогестерона капронат

Oxyprogesteroni caproas

Прегнен-4-ол-17 альфа -диона-3,20 капронат

Характеристика. Белый или белый  со слегка желтоватым оттенком кристаллический  порошок. Практически не растворим  в воде, растворим в спирте, жирных маслах.

Фармакология. 17-альфа-оксипрогестерона капронат является синтетическим аналогом гормона желтого тела - прогестерона. Химически отличается от прогестерона тем, что в положении с 17 содержит остаток капроновой кислоты. Из-за этого  оксипрогестерон капронат более  стоек в организме, чем прогестерон, действует медленнее и оказывает  пролонгированный эффект. После однократного внутри мышечного введения действие продолжается от 7 до 14 дней, с целью  профилактики и лечения угрожающего  выкидыша вводят по 0,125-0,25г (1-2 мл 12,5% раствора) 1 раз в неделю. Оксипрогестерона капронат применяют только в 1-ой половине беременности.

Форма выпуска: 12,5% и 25% раствор в  масле в ампулах. [6].

Дидрогестерон

Dydrogesteronum

Синоним: дюфастон.

(9 бетта-10, альфа)- прегна- 4,6- диен- 3,20-дион

Фармакология. Прием препарата  показан во всех случаях дефицита эндогенного прогестерона.

Показания. Андрогенная прогестиновая  недостаточность: бесплодие, дисфункционирование  маточного кровотечения. Применяется  для сохранения беременности.

Дидрогестерон применяется при  беременности и кормлении грудью, при этом выделяется с материнским  молоком, поэтому грудное вскармливание  во время приема препарата не рекомендуется.

Применяется препарат внутрь. [6].

Медроксипрогестерон

Medroxyprogesteronum

Синоним: провера, депопровера

(6 альфа)- 17- (гидрокси)- 6- метилпрегн-4-ен-3,20-дион (и в виде ацетата)

Характеристика. Белый кристаллический  порошок без запаха, устойчив на воздухе. Растворим в ацетоне, частично растворим в этаноле и метаноле, трудно растворим в эфире, нерастворим  в воде.

Фармакология. Ингибирует секрецию гонадотропинов гипофиза, предотвращает созревание фолликула и овуляцию связывающую  с белками плазмы- 90- 95 %, время  полувыведения 30 ч. Метаболизируется в  печени. Выводится преимущественно  с мочой в виде метаболита.

При приеме в целях контрацепции снижает риск возникновения воспалительных заболеваний половых органов. Также  применяется при маточных кровотечениях, предменструальном синдроме, вазомоторных симптомах в период менопаузы.

Противопоказания. Гиперчувствительность, вагинальные кровотечения, беременность, кормление грудью.

Побочное действие. Нарушение менструального цикла, бессонница, слабость, аллергические  реакции, лихорадка, крапивница.

Форма выпуска: таблетки 5, 10, 100, 200, 500 мг. Гранулированные по 200, 500, 1000 мг. Суспензия (15 %) для инъекций. Дозированный аэрозоль. [6].

3.3 Производные 19-нортестостерона  эстранового ряда

Норэтистерон

Norethisteronum

Синоним: норколут.

17 альфа- этинил- 19- нортестостерон

Фармакология. Тормозит пролиферативную  активность в гиперплазированном эндометрии, способствует секреторной трансформации  эпителия желез и стромы. Угнетает выделение гонадотропинов гормонов гипофиза.

Хорошо всасывается при приеме внутрь. Время достижения максимальной концентрации составляет 2 ч. В печени подвергается биотрансформации. Время  полувыведения 3- 10 ч. Экскретируется с  мочой и кишечником.

Применяется при предменструальном  синдроме, лечении дисфункциональных  маточных кровотечениях, лечении эндометриоза, контрацепция.

Побочное действие. Тошнота, утомленность, аллергические реакции.

Взаимодействие. Барбитураты имеют  плазменную контрацепцию (ускоряет метаболизм).

Форма выпуска: 5 и 10 мг. [5].

3.4 производные 19-нортестостерона  гонанового ряда

Левоноргестрел

Levonorgestrel

Синоним: Мирена, Постинор.

(17 альфа)- 13- этил- 17- гидрокси- 18,19-динопрегн- 4-ен-2-ин-5он

Фармакология. Тормозит гонадотропные  функции гипофиза, снижает пик  ФСГ и ЛГ, препятствует имплантации  оплодотворенной яйцеклетки. В связи  с соответствующими изменениями  эндометрия, увеличивается вязкость цервикальной слизи, создавая препятствия  для движения сперматозоидов.

Побочные действия. Редко возникают  менструальные кровянистые выделения, нарушение менструального цикла, задержка жидкости в организме, депрессия, выпадение  волос.

Способ применения. Внутрь, вечером  после еды по 1 таблетке ежедневно  в течение 21 дня. Капсулы (6 шт.) имплантируют под кожу во внутреннюю область плеча  сроком на 5 лет. Внутриматочные системы  вводят на 4-6 дней менструального цикла, после искусственного аборта - сразу  или предпочтительно, после очередной  менструации. После неосложненных  самопроизвольных родов - не ранее, чем  через 6 недель.

Особые указания. Через 3 месяца после  имплантации капсулы и 1 раз в  год необходим врачебный контроль. [5].

3.5 Пролекарство

Линестренол

Lynestrenolum

(17 альфа)- 19- норпреги-4-ен-2о-ин-17 ол

Фармакология. Образуется комплекс со специальными цитоплазматическими  рецепторами, связанный с хроматином клеток мишеней и изменяющий синтетические  процессы в клетке. Подавляет овуляцию, формирование желтого тела и удлиняет время наступления менструации. Повышает вязкость цервикальной слизи. Время достижения максимальной концентрации около 3 часов. Экскретируется главным  образом с мочой.

Применяется при дисфункциональных  маточных кровотечений, аменореи, карциноме  эндометрия, мастопатии и др.

Побочное действие. Кровотечения, изменения либидо, неврозы, тошнота, боль в груди, увеличение массы тела, кожный зуд. [6].

 

4. СИНТЕТИЧЕСКИЕ  ПРОГЕСТИНЫ

Синтезировано большое количество прогестиновых соединений. Некоторые  из них активны при приеме внутрь. Это неоднородная группа соединений, каждое из которых отличается от прогестерона в том или ином отношении. В  целом, 21-углеродные соединения (гидроксипрогестерон, медроксипрогестерон, мегэстрол и  диметистерон) наиболее близки к прогестерону и фармакологически, и химически. [4].

 

5. ИНГИБИТОРЫ  И АНТАГОНИСТЫ ЭСТРОГЕНА И  ПРОГЕСТЕРОНА

Тамоксифен

Тамоксифен является конкурентным ингибитором и парциальным агонистом  эстрадиола, широко используемым для  паллиативного лечения поздних  стадий рака молочных желез у женщин в постменопаузном периоде. Препарат назначают по 10-20 мг два раза в  день. [2].

Мифепристон

Мифепристон (RU 486) представляет собой 19-норстероид, который прочно связывается  с прогестероновыми рецепторами  и устраняет действие прогестерона.

Основной областью применения мифепристона является прерывание беременности на ранних сроках. Прием 400-600 мг/день в  течение четырех дней или 800 мг/день два дня успешно прерывает  беременность в 85 % случаев. Основной побочный эффект — это продолжительное  кровотечение. [2].

 

6. СРЕДСТВА, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ОВУЛЯЦИЮ

Кломифен

Кломифена цитрат, являющийся парциальным  агонистом эстрогенов, структурно близок эстрогену хлоротрианизену. Соединение активно при пероральном приеме, поскольку быстро абсорбируется.

Кломифен - частичный агонист эстрогеновых рецепторов. Кломифен эффективно подавляет  активность более сильных эстрогенов. У людей он вызывает повышение  секреции гонадотропинов и эстрогенов.

Фармакологическое значение препарата  обусловлено его способностью стимулировать  овуляцию у женщин, страдающих аменореей  и другими нарушениями этого  процесса.

Наиболее частыми побочными  эффектами являются горячие приливы, головные боли, запоры, кожные аллергические  реакции и обратимая потеря волос, тошнота и рвота, повышенное нервное  напряжение, депрессия, утомляемость, болезненность молочных желез, увеличение массы тела, учащение мочеиспускания и болезненные менструации.

Кломифен цитрат рекомендуется  вводить в дозе 50 мг/день в течение 5 дней. [2].

Бромокриптин

Производное алкалоидов спорыньи бромокриптин связывается с дофаминовыми рецепторами  гипофиза и подавляет секрецию пролактина. У 90 % и более пациенток лечение  приводит к возникновению менструации  в течение 3-5 недель. Обычно требуемая  доза составляет 2.5 мг 2-3 раза в день. [2].