Синтез 2-замещенных бензимидазолов конденсацией фенилендиамина с β-аланином

 

 

Министерство образования и науки РФ

ГОУВПО «Марийский государственный университет»

Факультет биолого-химический

 

 

ДОПУСТИТЬ К ЗАЩИТЕ

Зав. кафедрой

д-р хим. наук, профессор

___________ Ившин  В.П.

«    » 2012 г.

Малининой  Валентины Юрьевны

студентки очной формы обучения 5 курса, 51 группы

ВЫПУСКНАЯ КВАЛЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА

На тему«Синтез 2-замещенных бензимидазолов конденсацией фенилендиамина с   β-аланином»

Научный руководитель

д-р хим. наук, профессор

_____________ Ившин  В.П.

Рецензент

                                                                                                   канд.хим.наук, доцент

                                                                                                    ___________Щеглова Н.В.

Студентка

___________ Малинина  В.Ю.

Йошкар-Ола, 2012

Содержание

Перечень сокращений и условных обозначений
Введение
1.	Обзор литературы
	1.1.	Общая характеристика бензимидазолов
	1.2.	Методы синтеза функциональных  бензимидазолов
		1.2.1.	Взаимодействие бензимидазолов с аминокислотами (реакция Филлипс)
	1.3.	Строение и химические свойства бензимидазолов
	1.4.	Методы анализа
	1.5.	Роль бензимидазолов
	1.6.	Заключение по обзору литературы
2.	Изложение и обсуждение экспериментальных данных
	2.1.	Рациональный метод получения 3,5-дихлорнитроанилина-1,2
	2.2.	Отработка синтеза 3,5-дихлорфенилендиамина-1,2
	2.3.	Подбор аналитической методики контроля за протеканием реакции Филлипс
	2.4.	Исследование реакции о-фенилендиамина с β – аланином
	2.5.	Исследование конденсации 3,5-дихлорфенилендиамина-1,2  с   β – аланином
	2.6.	Заключение
3.	Экспериментальная часть
	3.1.	Характеристика используемых веществ
	3.2.	Научное оборудование
	3.3.	Методики синтезов
4.	Техника безопасности
5.	Список использованных источников и литературы
6.	Приложения

 

 

Перечень сокращений и условных обозначений

EtOH	этиловый спирт
о-ФДА	орто-фенилендиамин
ДМФА	диметилформамид
Тпл	температура плавления
ТСХ	тонкослойная хроматография
ИК-спектр	инфракрасный спектр
УФ-облучение	ультрафиолетовое облучение
УФ-спектр	ультрафиолетовый спектр
ЯМР	ядерный магнитный резонанс
ПДК	предельно допустимая концентрация
ч.д.а.	чистый для анализа
ч.	чистый
х.ч.	химически чистый
АК	аминокислота
Д.	2,2-дигидрокси-1,3-индаидион
NBS	N-бромсукцинимид
pKa	показатель кислотности
ТМС	тетраметилсилан
т.д.	так далее
ДМСО	диметилсульфоксид
ЛВЖ	легко воспламеняющаяся жидкость
т.к.	так как

 

 

 

Введение

Оксид азота является одним из универсальных и необходимых регуляторов функций клеточного метаболизма [1]. NO участвует в регуляции тонуса кровеносных сосудов, ингибирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию на стенках кровеносных сосудов. Широта биологической активности NO весьма велика [2]. Отдельные представители имидазобензодифуроксанов [3,4,5] показали высокую NO-донорную активность.

Дальнейшие исследования, проводимые на кафедре органической химии МарГУ, направлены на оптимизацию структуры имидазобензодифураксанов, в частности, получения аминопроизводных в заместителе в положении 2. В связи с необходимостью наработки укрупнённых образцов для испытаний актуальной представлялась отработка стадий получения полупродуктов синтеза  3,5-дихлорнитроанилина-1,2 и 3,5-дихлорфенилендиамина-1,2. Следует отметить, что те же полупродукты синтеза используются при синтезе аминопроизводных ксантенона, веществ, угнетающих рак грудной железы [6], при этом их методики значительно сложнее ранее разработанных нами.

Таким образом, целью настоящей работы являлось:

- отработка методов синтеза исходных продуктов –                                    3,5-дихлорнитроанилина-1,2 и 3,5-дихлорфенилендиамина-1,2;

- разработка средств контроля  за ходом реакции Филлипс на  модельных соединениях;

- определение параметров  процесса конденсации о-фенилендиамина с   β-аланином, обеспечивающих количественный выход продуктов;

- разработка методов контроля  за ходом конденсации                                    3,5-дихлорфенилендиамина-1,2 с  β-аланином.

 

1. Обзор литературы
0. 1.1. Общая характеристика бензимидазолов

 

Родоначальное соединение этого ряда называется бензимидазолом, но часто применяются и другие названия – бензиминазол и 1,3 – бензодиазол [7].

Бензимидазол — гетероциклическое органическое соединение – система, в которой имидазольное кольцо сконденсировано с бензольным. Бензимидазолы представляют собой бесцветные кристаллические вещества, плавящиеся при довольно высокой температуре Они значительно меньше растворимы в воде, чем имидазолы, хотя в некоторых случаях они могут быть перекристаллизованы из горячей воды [8].

Во многих отношениях бензимидазолы напоминают имидазолы. Они обладают и кислыми и основными свойствами. Группы NH в бензимидазоле характеризуются слабой основностью и относительно сильно выраженными кислыми свойствами. Бензимидазол примерно на две единицы в значениях pKa более слабое основание и несколько более сильная кислота, чем имидазол [9]. Молекулы ассоциированы благодаря водородной связи — NH...NH [10]. Многие бензимидазолы растворимы в спиртах, водных растворах кислот и щелочей, трудно растворимы в неполярных растворителях.

 

 

 

2. Методы синтеза функциональных бензимидазолов

Существует два классических метода синтеза бензимидазолов: реакция Филлипса-Ладенбурга, основанная на взаимодействии о-диаминобензолов с карбоновыми кислотами [11], и реакция Вайденхагена [7], базирующаяся на взаимодействии о-фенилендиамина (о-ФДА) с альдегидами и кетонами. Необходимость использования высокой температуры (иногда 250 - 300˚С) и низкие выходы продуктов ограничивают использование этих реакций в классическом варианте. Практически все существующие сегодня методы синтеза бензимидазолов являются модификациями указанных реакций. На схеме 1 показана общая стратегия синтеза бензимидазолов [12].

Схема 1

Возможно использование в реакции с о-ФДА вместо кислот (или их хлорангидридов) сложных эфиров, лактонов, ангидридов, но при этом требуются более жесткие условия (путь а) [12]. Конденсация о-фенилендиамина с карбоновыми кислотами и их производными протекает, как правило, в присутствии кислот – соляной, фосфорной и серной. В зависимости от строения карбоновых кислот условия конденсация меняются в широких пределах – от кипячения в 10% соляной кислоте для низших карбоновых кислот, – до нагревания при 250 о С в полифосфорной кислоте для арилкарбоновых кислот [13,14,15,16]. Все эти методы имеют ряд недостатков, к которым относятся – длительность процесса в случае конденсации с аминокислотами, а так же относительно жесткие условия реакции в случае ароматических кислот. Но если вместо этих кислот использовать борную кислоту, которая при температуре выше 108оС теряет молекулу воды и превращается в метаборную, то реакция с ней пройдет намного быстрее и с большим выходом по сравнению со стандартными методиками [17].

В реакцию с диамином можно также вводить амиды, нитрилы и имидаты (путь b), при этом бензимидазолы получаются в результате циклизации промежуточного амидина. Альдегиды и в меньшей степени кетоны, используемые для синтеза бензимидазолов по реакции Вайденхагена приводят к конечным продуктам после стадии окисления (путь с). Как правило, окисление протекает с образованием наряду с целевыми продуктами множества побочных, поскольку методы окисления требуют либо нагревания реакционной смеси до температуры кипения растворителя (нитробензола или ДМФА), либо использования ионов металлов, молекулярного иода, органических окислителей или неорганических сульфитов при высоких температурах. Тем не менее можно привести ряд примеров более мягкого окисления дигидробензимидазолов; к ним относятся процессы с использованием в качестве окислителей или катализаторов (промоторов) озона, NaHSO3, 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинона, 1,4-бензохинона, атмосферного воздуха, оксона, Fe(NO3)3, FеСl3∙6Н2О, In(OTf)3, Yb(OTf)3, Sc(OTf)3,  KHSO4, S02, Me2S+BrBr-, Na2S2O3, РhI(ОАс)2, Mn(OAc)3, Ba(MnO4)2, NiO2, I2, бензофуроксана, тиантрен- катион-радикала [12].

Альтернативным методом является восстановление оснований Щиффа, получаемых из 2-нитроанилинов и альдегидов (модификация реакции Вайденхагена). В качестве восстановителей для этой реакции достаточно удачно используются додекакарбонилтрирутений в присутствии монооксида углерода, фенилмагнийхлорид, а также соединения переходных металлов [7].

 

Относительно недавно предложен метод синтеза N-замещенных бензимидазолов, основанный на катализируемом соединениями палладия внутримолекулярном арилировании о-бромфениламидинов, получаемых конденсацией о-броманилина с амидами [12].

Анализ литературных данных показывает, что главным недостатком перечисленных методов является ограниченность использования их в синтезе разнообразных производных бензимидазолов. Например, непростая задача для синтетиков — ввести с помощью этих методов гетероцикл в положение 2 бензимидазола.

Кроме указанных методов в литературе имеются примеры образования производных бензимидазола путем рециклизации гетероциклических систем [12]. Несмотря на то, что число публикаций по этим реакциям значительно меньше, чем по реакциям Филлипса – Ладенбурга и Вайденхагена, они более разнообразны, но, к сожалению, не носят общего характера. Обобщение и систематизация литературных данных по реакциям рециклизации значительно облегчат труд химиков-органиков при поиске методов синтеза производных бензимидазола, недоступных по реакциям Филлипса – Ладенбурга и Вайденхагена.

Реакции рециклизации, которые протекают с образованием производных бензимидазола, можно разделить на две группы. Первая включает реакции соединений с общей формулой I, в которой карбоциклическая система А и N-гетероциклический фрагмент В неконденсированы.

Вторая группа включает реакции соединений с общей формулой II, т.е. конденсированных би-, три- и тетрациклических систем, содержащих хотя бы один N-гетероцикл.

1. Взаимодействие бензимидазолов с аминокислотами (реакция Филлипс)

Конденсация бензимидазола с молекулой α-аминокислоты  оказалась интересной, так как бензимидазольная группировка известна своей биологической активностью [5,18]. Реакция о-фенилендиамина с α-аминокислотами идёт с образованием бензимидазолов. β-(2-бензимидазолил)-аланин показал достаточную активность, чтобы гарантировать дальнейшее исследование родственных соединений. Для оценки реакций Филлипс при получении бензимидазолов разработан метод бумажной хроматографии [19].

Первый успешный синтез был связан с получением 5-(2-β-бензимидазолил) гидантоина с последующим гидролизом.

Также была проведена реакция L-(+)-глутаминовой кислоты с о-фенилендиамином в 5,5Н. хлороводородной кислоте, при этом получается продукт – α-амино-γ-(2-бензимидазолил)-масляной кислоты с сохранением конфигурации. 

Эта кислота также была получена из орто-фенилендиамина и 5-(β-карбоксиэтил)гидантоина в растворе соляной кислоты. В подобный процесс вовлечена аспарагиновая кислота и орто-фенилендиамин. При этом наблюдалось образование β-(2-бензимидазолил)-α-аланина и β-(2-бензимидазолил)-β-аланина, а также некоторые фениленбис-2,2`-бензимидазолы.