Синтез 2-замещенных бензимидазолов конденсацией фенилендиамина с β-аланином

На основе производных бензимидазола получены такие лекарственные препараты, как тиабендазол, мебендазол, фенбедазол и др. Для этих продуктов характерна слабая растворимость в воде, низкая токсичность, сравнительно высокая терапевтическая зффективность, широкий спектр антигельминтного действия. Они весьма стойки в лекарственных формах и длительное время сохраняют фармакологические свойства.

 

6. Заключение по обзору литературы

1. Некоторые из производных бензимидазола являются лекарственными средствами (например, дибазол), фунгицидами (например, беномил) и другими препаратами. Полученные на кафедре органической химии имидазобензодифуроксаны обладают NO-донорной активностью и являются объектами исследования как потенциальные лекарства.

 

2. Наиболее широко применяемым и доступным методом получения бензимидазолов является конденсация о-фенилендиаминов или замещённых о-фенилендиаминов  с кислотами или их производными (реакция Филлипс).  Несмотря  на  недостатки этого метода:

• ограниченный круг кислот;
• длительность процесса;
• высокая температура. Он сохраняет своё значение

на стадии синтеза новых производных и первичного обследования их свойств.

 

 

 

 

 

 

 

2. Изложение и  обсуждение результатов экспериментальных  данных

Поскольку целью исследования являлось  отработка метода получениея 4,6-дихлор-2-(β-аминоэтил)бензимидазола, то наша работа состояла из нескольких этапов:

1. получение, наработка и очистка 3,5-дихлорнитроанилина-1,2;
2. проверка воспроизводимости получения 3,5-дихлорфенилендиамина-1,2;
3. подбор условий хроматографирования для контроля за ходом  взаимодействия 3,5-дихлорфенилендиамина-1,2 с β-аланином и определение  чистоты получаемого продукта;
4. подбор условий конденсации 3,5-дихлорфенилендиамина-1,2 с β-аланином и выделение индивидуального продукта с максимальным выходом.

 

 

 

 

 

 

 

 

2.1. Рациональный  метод получения 3,5-дихлорнитроанилина-1,2

 

Серией работ, поставленных на кафедре был предложен рациональный метод получения 3,5-дихлорнитроанилина-1,2  из о-нитроанилина [29].

Первым этапом наших исследований является галогенирование о-нитроанилина (I) в системе HCl – H2O2. Благодаря согласованной ориентации заместителей в бензольном кольце удается селективно получить 4,6-дихлор-о-нитроанилин (II). Соединение (II) используется и при синтезе аминопроизводных ксантенона, веществ, угнетающих рак грудной железы [6], при этом их методики значительно сложнее ранее разработанных нами:

Согласно предоставленной схеме [6] использовались весьма токсичный азид натрия,  дефицитный растворитель ДМСО и требующий специальных приемов боргидрид натрия.

При сопоставлении выше названных методов наш является самым простым и доступным. Несмотря на то, что на кафедре органической химии этот метод ранее был разработан, он нуждался в доработках, поскольку иногда наблюдалось осмоление реакционной массы и колебания в выходах продукта. Значительное осмоление реакционной массы потребовало от нас  оценить влияние температуры на характер протекания реакции. В процессе отработки было выяснено, что реакция протекает и при комнатной температуре, при этом осмоление реакционной массы не наблюдается. Также надо заметить, что скорость реакции зависит от дозирования перекиси водорода и скорости перемешивания. Выход и качество целевого продукта выше при медленной дозировке и эффективном перемешивании реакционной массы. Реакция протекает с выходом 90 - 95%,  Тпл = 100 – 103°С. Для получения более чистого вещества проводили перекристаллизацию из этилового спирта или ледяной уксусной кислоты, но при этом из-за частичного растворения снижается выход продукта. Образуются ярко – желтые иголки, Тпл = 100 - 101°С (лит. Тпл = 101°С [8]),(таблица 3).

Чистота и однокомпонентность продукта подтверждались методом восходящей тонкослойной хроматографии на пластинках «Silufol – UV 254»,  в качестве элюента использовались смесь гексан : этилацетат (2 : 1), образец растворяли в ацетоне. Rf · 100 = 81.

Таблица 3 – Примеры синтезов по получению 3,5-дихлорнитроанилина-1,2

	m(о-нитроанилина), г (ν, моль)	V(HCl), мл	V(H2O), мл	V(H2O2), мл	m(3,5-дихлорнитроанилина-1,2)теор., г	m(3,5 –дихлорнитроанилина-1,2)прак., г (ν, моль)	Выход, %	Тпл, °С	Время
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
2	2 (0,02)	40	40	5,6	3,11	2,91 (0,01)	94	100-101	2 ч
3	4 (0,03)	80	80	10	6,00	5,62 (0,03)	94	101-102	4 ч
4	4 (0,03)	80	80	10	6,00	5,56 (0,03)	93	101-102	4 ч
5	4 (0,03)	80	80	10	6,00	5,50 (0,03)	92	100- 101	4 ч
6	3 (0,02)	60	60	7,8	4,49	4,21 (0,02)	94	100-101	3 ч
7	5 (0,04)	100	70	12,2	7,45	6,91 (0,03)	93	100- 101	4,5 ч
8	4 (0,03)	80	80	10	6,00	5,65 (0,03)	94	100- 100,5	4ч
9	6 (0,04)	120	120	14,4	8,90	8,273 (0,04)	93	101-102	5ч

 

Наши исследования показали, что увеличение  загрузки о-нитроанилина существенно не сказалось на выходе 3,5-дихлорнитроанилина-1,2. Однако продолжительность реакции увеличилась, как и следовало ожидать, примерно в 2 раза (смотри номера опытов 1 и 7, 1 и 8). При этом выход 3,5-дихлорнитроанилина-1,2 в целом составил 93 – 94% при продолжительности реакции 4-5 часов.

2.2. Воспроизводимость  синтеза 3,5-дихлорфенилендиамина-1,2

         Следующим полупродуктом синтеза был 3,5-дихлорфенилендиамин-1,2 (III), полученный восстановлением 3,5-дихлорнитроанилина-1,2 (II). Для этого использовали двухлористое олово в концентрированной хлороводородной кислоте при температуре 70-75ºС.  Для наилучшего протекания реакции целесообразнее использовать предварительно перекристаллизованный 3,5-дихлорнитроанилин-1,2. Его небольшими порциями добавляли при перемешивании так, чтобы каждая новая порция добавлялась только после полного расходования предыдущего количества 3,5-дихлорнитроанилина-1,2. По окончании дозирования дали определенную выдержку, после чего реакционную смесь охладили и отфильтровали. Полученную соль кремового цвета переводили в основание действием 20% гидроксида калия до слабощелочной среды по универсальному индикатору. Выход продукта 90-96%. Тпл=60-61ºС, (лит. Тпл = 60,50С [8]). Согласно выше приведенной методики было осуществлено 5 наработок и данные сведены в таблицу 4.

Чистота и однокомпонентность продукта подтверждалась методом восходящей тонкослойной хроматографии на пластинках «Silufol-UV254», в качестве элюента использовалась смесь гексан : этилацетат(2:1), образец растворяли в ацетоне. Rf ∙100 = 25.

Таблица 4 – Примеры синтезов по получению 4,6-дихлор-о-фенилендиамина

	m(3,5-дихлорнитроанилина-1,2), г (ν, моль)	m(SnCl2∙2H2O), г (ν, моль)	m(Sn), г (ν, моль)	V(HCl)конц., мл	m(3,5-дихлорфенилендиамина-1,2)теор., г	m(3,5-дихлорфенилендиамина-1,2)прак., г (ν, моль)	Выход, %	Тпл, °С	Время
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
2	3,5 (0,02)	21 (0,09)	1,75 (0,01)	35	3,01	2,86 (0,02)	95	60-61	2 ч
3	3,5 (0,02)	21 (0,09)	1,75 (0,01)	35	3,01	2,88 (0,02)	96	60-61	2 ч
4	3,5 (0,02)	21 (0,09)	1,75 (0,01)	35	3,01	2,89 (0,02)	96	60	2 ч
5	3,5 (0,02)	21 (0,09)	1,75 (0,01)	35	3,01	2,93 (0,02)	97	60-60,5	2 ч
6	3,5 (0,02)	21 (0,09)	1,75 (0,01)	35	3,01	2,84 (0,02)	94	60-61	2 ч

 

Как показали экспериментальные данные выход основного вещества колеблется в пределе 1-2%. Методика, на наш взгляд, достаточно отработана, выход в среднем 95 %.

 

2.3. Подбор аналитической  методики контроля за протеканием  реакции Филлипс 

Из всех общеизвестных методов контроля за органическими реакциями ИК-, УФ-, ЯМР-, масс-спектроскопии, хроматографировании (ГЖХ, ЖХ, гель-хр., БХ, ТСХ) последнее является самым доступным, дешевым и быстрым методом. ТСХ используют для определения компонентности реакционной массы, полноты завершения экстракции, полноты протекания химических реакций, чистоты получаемых образцов.

Анализ литературы показал, что наиболее приемлемыми системами для аминокислот и аминов с использованием силикогеля являются 5 ниже рассмотренных систем [30,31]:

1. 96% этанол : вода (7:3);
2. н-пропанол : вода (7:3);
3. н-бутанол : CH3COOH лед. : H2O (4:1:1);
4. н-пропанол : 25% NH4OH (7:3);
5. 96% этанол : 25% NH4OH (7:3).

Из всех опробованных систем выбрали систему D [см. приложение 1-2], так как пятна исходных соединений и продуктов реакции там не сливаются и были не размыты. Также подобраны обнаруживающие реагенты, обеспечивающие одновременное наблюдение за всеми продуктами: 3,5-дихлорфенилендиамин-1,2; о-фенилендиамин; β-аланин; 4,6-дихлор-2-(β-аминоэтил)бензимидазол; 2-(β-аминоэтил)бензимидазол. Установлено, что эффективное проявление пятен обеспечивается опрыскиванием хроматографических пластин «Silufol-UV254» 0,1%  раствором нингидрина в смеси ацетона с ледяной уксусной кислотой. Кроме того для обнаружения амина и АК рекомендуется реагент Эрлиха – п-диметиламинобензальдегид: 0,25 г п-диметиламинобензальдегида растворяют в смеси 50 г уксусной кислоты, 5 г 85 %-ной фосфорной кислоты и 20 мл воды [30,32]. Контроль завершения реакции осуществляли по исчезновению на хроматограммах пятна амина, уменьшению АК и появлению новых.

 

2.4. Исследование  реакции о-фенилендиамина с β – аланином

При взаимодействии о-фенилендиамина с β-аланином в 5,5 Н. хлороводородной кислоте образуется 2-(β-аминоэтил)бензимидазол [19] :

При попытке воспроизвести данную методику при 65 – 70˚С реакция до конца не шла даже в течение 46 часов. Варьируя температуру реакционной смеси и продолжительность процесса перешли на более жесткие условия: температуру реакционной смеси поддерживали в интервале 100-105˚С. За ходом реакции следили с помощью ТСХ на пластинках «Silufol-UV254». Через каждые 5 часов контролировали состояние реакционной массы по уменьшению пятна исходного амина. Как только исчезало пятно о-фенилендиамина реакцию завершали, от незначительного количества β-аланина, бравшегося в избытке, избавлялись промыванием осадка холодным спиртом. После этого снова продукт реакции проверяли методом тонкослойной хроматографии. Пятен исходных соединений обнаружено не было[см. приложение 3]. Выход продукта составил 96-97 %. Rf · 100=67, Тпл =268-269 °С (Тпл=269 °С лит. [19]).

Таблица 5 – Получение 2-(β-аминоэтил)бензимидазола

№ п/п	m(β-аланина ),г (ν, моль)	m(о-фенилендиамина), г (ν, моль)	V(HCl), мл	Т(реакц.смеси), °С	m(2-(β-аминоэтил)бензимидазола)теор., г	m(2-(β-аминоэтил)бензимидазола)прак.., г	Выход, %	Тпл, °С	Rf · 100	Время
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
2	1,34 (0,02)	1,08 (0,01)	10	105°С	1,61	1,54	96	268-269	67	24 ч
3	1,34 (0,02)	1,08 (0,01)	10	105°С	1,61	1,57	97	268-269	67	24 ч

 

 

2.5. Исследование  конденсации 3,5-дихлорфенилендиамина-1,2  с    β – аланином

При взаимодействии 3,5-дихлорфенилендиамина-1,2 с β-аланином в 5,5 Н. соляной кислоте образуется 4,6-дихлор-2-(β-аминоэтил)бензимидазол [33] :

По аналогии с 2.4. нами исследовалась конденсация 3,5-дихлорфенилендиамина-1,2 с аминокислотой β-аланином по методу Филлипс (таблица 4). Реакция при 65 – 70˚С до конца не шла даже в течение 88 часов. Перейдя на более жесткие условия: кипячение на глицериновой бане и температуре реакционной смеси в пределах 100-105˚С удается получить продукт с выходом 96-97%. Через каждые 5 часов за ходом реакции следили с помощью ТСХ на пластинках «Silufol-UV254» [см. приложение 4]. Воспроизводимость методики подтверждали четырьмя параллелями.